与多发性硬化疾病严重程度相关的代谢组学特征

背景与目标：目前仍缺乏能够反映多发性硬化（MS）功能衰退的敏感、微创生物标志物。非靶向代谢组学分析能够无偏地发现循环生物标志物以及MS发病和进展相关的失调生物学通路。我们旨在识别与MS临床、影像学和患者报告结局相关的候选循环代谢物特征，并表征其潜在的代谢通路。方法：我们对323名多发性硬化患者（PwMS）的541份样本进行了非靶向循环代谢组学特征的横断面分析，包括复发缓解型和进展型，检测了332种代谢物。使用线性混合效应模型评估代谢物水平与结局之间的关联，结局包括临床残疾（扩展残疾状态量表）、功能测试（步行速度、手动灵活性和处理速度）、Neuro-QoL患者报告领域、光学相干断层扫描衍生的视网膜层厚度和MRI衍生的指标，模型调整了年龄、性别、种族、治疗状态和MS亚型。为了识别与结局共同相关的代谢物簇，我们应用了分层全对全关联分析和加权相关网络分析。还使用Fast Gene Set Enrichment Analysis基于RaMP数据库对排序的效应大小进行了通路富集分析，排除了代谢物少于3种的通路。结果：我们识别出多种与MS严重程度在临床、患者报告和影像学领域一致的代谢物。对甲酚硫酸盐、对甲酚葡萄糖苷酸、苯乙酰谷氨酰胺和肉碱衍生种类等代谢物与更严重的疾病相关，而色氨酸甜菜碱、麦角硫因、N-乙酰肌肽和吲哚丙酸与更有利的结局相关。通路分析强调了氨基酸转运和代谢、芳香族和支链氨基酸通路以及溶质载体转运体系统，以及与MS严重程度相关的胆汁酸、鞘脂和肉碱相关通路。讨论：PwMS中代谢组学、临床和影像学数据的综合整合突出了与MS严重程度相关的独特代谢物和代谢通路。这些候选代谢物需要在独立队列中进行外部验证，并为未来旨在改善MS疾病监测和管理的生物标志物发现研究提供了依据。