Galectin-3通过调控小胶质细胞对PrPSc的摄取在朊病毒病中发挥保护作用

小胶质细胞是抵抗朊病毒感染的主要先天防御机制；然而，在疾病进展过程中调控小胶质细胞反应的分子通路仍不完全清楚。Galectin-3（Gal3）是一种与多种神经退行性疾病中反应性小胶质细胞相关的β-半乳糖苷结合凝集素，已被认为参与吞噬作用、炎症信号传导和溶酶体稳态。在本研究中，我们利用朊病毒感染小鼠探究了Gal3在朊病毒病发病机制中的作用。在健康脑中检测不到Gal3表达，但其在临床前晚期开始上调，并随疾病进展而增加。Gal3主要定位于反应性IBA1阳性小胶质细胞的一个亚群，尤其在丘脑内，并与稳态小胶质细胞标志物P2Y12和TMEM119的表达呈负相关，这与获得反应性表型一致。在终末期疾病中，参与包裹神经元的小胶质细胞显示Gal3表达升高。Gal3的组成性缺失显著加速了临床疾病进展，但未改变总PrPSc积累、反应性胶质增生、神经元包裹或整体小胶质细胞和星形胶质细胞活化。然而，Gal3缺失显著降低了小胶质细胞对PrPSc的摄取，导致细胞内与细胞外PrPSc比值降低，支持Gal3在朊病毒的吞噬性隔离中发挥作用。相比之下，Gal3缺失并未损害溶酶体活性、溶酶体膜完整性或参与溶酶体修复通路的基因表达。同样，选择性抑制髓系细胞中的自噬对疾病进展仅产生轻微影响。总之，这些发现表明Gal3是反应性小胶质细胞的敏感标志物，其促进小胶质细胞对PrPSc的摄取，并在朊病毒病进展过程中发挥保护作用。