RRP12变异与常染色体隐性遗传性脑钙化相关

背景：原发性脑钙化见于多种遗传性疾病，其致病机制不同，包括神经血管单元破坏、线粒体功能障碍和核酸代谢受损。目的：本研究旨在为遗传学上尚未明确的脑钙化病例鉴定新的遗传病因。方法：分析了两例无亲缘关系、表现为全身性肌张力障碍和原发性脑钙化的巴基斯坦患者的全外显子测序数据。随后在两个大型脑钙化患者队列（法国 n=111，中国 n=543）中研究最佳候选基因（即 RRP12）。通过 Western blot 和免疫细胞荧光研究，在患者来源的成纤维细胞和敲低斑马鱼模型中探索 RRP12 功能缺失表型。结果：外显子测序与纯合性定位相结合，使来自近亲家庭的两位看似无亲缘关系的巴基斯坦患者中的 RRP12 罕见纯合变异（c.1558C>T，p.R520C）被优先考虑，这两名患者表现为婴儿期起病的全身性肌张力障碍、痉挛和广泛的脑钙化。对两个未明确脑钙化患者队列的筛查发现，两名受累的法国兄弟姐妹和一名无亲缘关系的中国个体分别携带 RRP12 基因的罕见双等位基因错义变异（分别为 c.1429G>A，p.E477K 和 c.2634T>G，p.F878L）。分子研究显示，患者来源的成纤维细胞中 RRP12 蛋白显著减少，核仁形态异常。与 RRP12 在 RNA 代谢中的重要作用一致，斑马鱼中 rrp12 敲低导致严重的发育迟缓、弯曲和早期致死。结论：RRP12 是常染色体隐性遗传性脑钙化的新候选基因，可能与从早发型严重型到成人型少症状表现的广泛临床谱相关。