AQP4抗体阳性NMOSD中的星形胶质细胞和轴突损伤生物标志物：来自PREVENT和CHAMPION-NMOSD的启示

背景与目的：胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL）分别是水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病（AQP4-Ab+ NMOSD）中星形胶质细胞损伤和轴突损伤的生物标志物。我们评估了补体成分5抑制剂依库珠单抗或雷夫利珠单抗治疗期间血清GFAP和NfL水平，并利用PREVENT（依库珠单抗）和CHAMPION-NMOSD（雷夫利珠单抗）3期试验的样本，检查了治疗前生物标志物水平、临床特征和试验期间复发风险之间的关联。方法：在PREVENT中回顾性分析血清GFAP和NfL水平，在CHAMPION-NMOSD中前瞻性分析，并与人口学匹配的外部健康供者水平进行比较。使用logistic回归和“测试-验证”策略评估基线临床特征与高生物标志物水平（≥健康供者均值2个标准差）之间的关联。相对于治疗前基线评估整个治疗期间的变化。检查与裁定试验期间复发相关的生物标志物变化。使用Kaplan-Meier分析评估基线生物标志物水平与首次裁定试验期间复发时间之间的关联。结果：可获得41例PREVENT和55例CHAMPION-NMOSD患者的样本。与健康供者相比，患者治疗前基线GFAP和NfL水平升高。高基线GFAP水平与初发时年龄较大、距末次复发时间较短以及基线Hauser步行指数（HAI）评分较高相关。高基线NfL水平与年龄较大和基线HAI评分较高相关。使用年龄调整Z评分评估高基线GFAP和NfL水平，不会实质性改变结论。中位GFAP水平迅速下降（4-6周内），并在依库珠单抗和雷夫利珠单抗治疗下持续。中位NfL水平在雷夫利珠单抗治疗下显著下降，但在依库珠单抗治疗下未显著下降。在PREVENT中，裁定试验期间复发与安慰剂治疗患者GFAP水平升高相关，而依库珠单抗治疗患者GFAP升高减弱。讨论：NMOSD患者血清GFAP和NfL水平升高，并与残疾临床特征相关。补体成分5阻断在NMOSD中生物学上抑制星形胶质细胞损伤，验证GFAP作为药效学生物标志物和随机3期试验中靶点结合的机制性读数。这与不同化合物在单独3期试验中的早期发现一致。