NKX2-1下游调控性结构变异解释了良性遗传性舞蹈症患者中相当比例的分子诊断

背景：NKX2-1相关疾病（NKX2-1-RDs）经典表现为神经、内分泌和肺部三联征，包括良性遗传性舞蹈症。然而，部分患者未检测到NKX2-1编码变异，且已有NKX2-1位点外变异的报道。目的：评估NKX2-1-RDs中调控性变异的临床谱和频率。方法：招募了8个携带NKX2-1附近结构变异且不破坏编码序列的家系，系统收集临床数据。使用EpiMap数据评估调控活性。在26名分子确诊的NKX2-1-RD个体队列中评估频率和诊断率。结果：识别了8个家系共13名受累个体：5个携带下游缺失，3个携带复杂结构重排。神经系统表现普遍存在，包括舞蹈症、肌阵挛和共济失调，而认知或行为异常见于部分个体。缺失个体罕见出现神经系统外特征，而所有复杂结构变异携带者均表现完整三联征。所有缺失和断点均位于NKX2-1下游。核心共享缺失区域在胎儿脑、肺和甲状腺组织中显示开放染色质和H3K27ac峰，提示调控活性。调控性变异占我们机构NKX2-1-RD诊断的27%。当将MBIP作为下游变异靶标评估时，外显子组测序联合拷贝数变异分析捕获了92%的诊断。结论：下游调控性变异是NKX2-1-RDs的重要原因。诊断策略应包括该调控区域和系统性结构变异检测，尤其在已排除编码变异时。