为什么糖尿病在痴呆研究中很重要：未考虑糖尿病状态会掩盖阿尔茨海默病中人类海马、杏仁核和小脑的区域性线粒体DNA拷贝数变化

引言：糖尿病是阿尔茨海默病（AD）的主要风险因素，且两种疾病均涉及线粒体功能障碍。线粒体DNA（mtDNA）的变化可影响能量代谢、细胞信号传导和表观遗传编程，从而影响细胞健康。我们假设AD与易损脑区mtDNA拷贝数（mtDNA-CN）降低相关，且糖尿病会改变这些变化。方法：采用绝对定量聚合酶链反应（qPCR）对认知对照（CC）、AD和糖尿病组（CC+D、AD+D；N=66–77）的死后海马、杏仁核和小脑组织中的mtDNA-CN进行定量。结果：mtDNA-CN因脑区而异，杏仁核最高，海马居中，小脑最低（分别为503、421和160拷贝/细胞；p<0.0001）。汇总分析显示AD中mtDNA-CN适度降低。然而，纳入糖尿病后似乎掩盖了差异。合并糖尿病供体（CC+D和AD+D）在海马（+37.5%；p=0.0012）、杏仁核（+30.6%；p=0.0057）和小脑（+48.5%；p=0.0002）中的mtDNA-CN高于非糖尿病供体（CC和AD）。这种糖尿病相关增加在AD内部也存在，AD+D在所有脑区的mtDNA-CN均高于AD。去除糖尿病供体后显示，AD与mtDNA-CN降低19%–30%相关，经多重检验校正后在杏仁核和小脑达到显著性。讨论：我们表明AD与多脑区mtDNA-CN丢失相关，在无糖尿病供体中最为明显，而糖尿病与较高的mtDNA-CN相关，并可掩盖AD相关的线粒体变化。糖尿病脑中较高mtDNA-CN的功能意义尚不清楚，但糖尿病作为效应修饰因子的证据对痴呆研究具有重要意义。