减少核膜破裂可挽救LMNA-DCM中的基因表达与生存

背景。LMNA基因编码核膜蛋白lamin A和C，其突变占所有先天性扩张型心肌病（DCM）病例的6-8%。LMNA相关DCM（LMNA-DCM）是DCM中最严重的形式之一，由于对其分子机制理解不完整，治疗选择有限。方法。我们构建了诱导型心肌细胞特异性Lmna缺失（cKO）模型，并对cKO和对照（cWT）小鼠疾病进展过程中的左心室游离壁组织进行了全面的bulk、单核和空间转录组分析。同时使用破坏核骨架与细胞骨架连接复合体（LINC）的显性负性KASH结构域蛋白（DN KASH）的心肌细胞特异性表达，以确定机械诱导的核膜破裂在基因表达改变中的作用。结果。我们鉴定出疾病早期即失调的基因，这些基因富集于胞质模式识别受体（PRR）信号和先天免疫。这些转录变化主要由一小部分疾病特异性心肌细胞驱动。空间和单核转录组学揭示这些心肌细胞、成纤维细胞和免疫细胞之间的异常相互作用，导致cKO心脏中广泛的转录失调。同时破坏LINC复合体显著减少了核膜破裂，使超过一半的失调基因表达正常化，并显著改善了cKO小鼠的心功能和生存。结论。我们的发现支持一个模型：cKO心肌细胞中的核膜破裂触发胞质DNA感应通路，并与成纤维细胞和免疫细胞发生适应不良的细胞间通讯，驱动炎症、纤维化和心功能障碍。本文提出的工作为治疗LMNA-DCM指出了新策略。