酰氧酰基水解酶介导的脂多糖失活限制巨噬细胞内毒素耐受并促进代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的炎症和纤维化

背景与目的：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎是一种慢性肝病，以持续性低度炎症为特征，部分由肠道来源的脂多糖驱动。尽管重复脂多糖暴露可在先天免疫细胞中诱导内毒素耐受，但其在慢性肝病中的作用尚不清楚。酰氧酰基水解酶是一种内源性酶，可灭活脂多糖，可能调节该过程。我们旨在研究酰氧酰基水解酶如何调节库普弗细胞的内毒素耐受，以及这在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎进展过程中如何影响肝脏炎症和纤维化。方法：对酰氧酰基水解酶缺陷小鼠和野生型对照进行多种饮食诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎模型。分析肝组织和分离的库普弗细胞中的炎症反应、纤维化和转录组变化。通过β-葡聚糖给药或脂多糖预处理调节内毒素耐受。使用Toll样受体4报告细胞试验评估脂多糖生物活性。结果：脂多糖预处理的库普弗细胞表现出促炎细胞因子产生减少和炎症通路的转录抑制，表明耐受。尽管代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中血浆脂多糖水平轻微升高，但肝脏酰氧酰基水解酶上调与疾病严重程度正相关，提示脂多糖灭活增强但耐受建立受损。相反，酰氧酰基水解酶缺陷的库普弗细胞表现出增强的内毒素耐受，导致肝脏炎症和纤维化减轻。使用β-葡聚糖逆转耐受可重新激活酰氧酰基水解酶缺陷小鼠的炎症和纤维化反应，而低剂量脂多糖预处理诱导耐受则减轻代谢功能障碍相关脂肪性肝炎病理，支持巨噬细胞耐受在慢性肝损伤中的保护作用。结论：库普弗细胞的内毒素耐受是抵抗慢性肝脏炎症和纤维化的保护机制。酰氧酰基水解酶通过限制生物活性脂多糖来调节该状态，从而调节内毒素耐受的建立以及下游炎症和纤维化反应。利用脂多糖增强巨噬细胞耐受可能为控制代谢功能障碍相关脂肪性肝炎进展提供新的治疗途径。