构建研究样本与排除标准
确定可用于分析炎症、脑结构与症状关联的基线样本。
从NAPLS-2基线数据中选取165名参与者（108名CHR-P，57名HC），排除缺乏DNA甲基化数据、缺乏神经影像数据或基线血样晚于基线MRI采集者。
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临床高风险精神病青少年的表观遗传C反应蛋白与皮质边缘灰质体积
Epigenetic C-reactive protein and corticolimbic gray matter volume in youth at clinical high risk for psychosis
实验完整度
中横断面观察性分析，纳入CHR-P和HC的DNA甲基化、血浆CRP、MRI及症状量表数据，含SEM、探索性回归和敏感性分析，但无纵向或干预验证。
主要模型
CHR-P青少年（n=108） 健康对照青少年（n=57） NAPLS-2基线子样本
重点核对
表观遗传CRP使用Ligthart方法基于8个CpG位点计算，并残差化校正免疫细胞比例后标准化 血浆CRP在81名参与者中通过Luminex多路免疫分析定量，最低检测限0.0065 μg/mL MRI为3T扫描，FreeSurfer 5.3分割，提取mPFC、ACC和海马GMV 阳性症状使用SOPS五个条目总分作为连续变量分析 SEM以站点为聚类变量，对三个14条路径家族分别进行Benjamini–Hochberg FDR校正
摘要
目的：炎症和脑结构改变与精神病风险有关，但目前尚不清楚表观遗传C反应蛋白（CRP，一种基于DNA甲基化的累积炎症负荷估计指标）是否与临床高风险精神病（CHR-P）青少年的脑结构相关。方法：我们在北美前驱期纵向研究第二期的165名参与者（108名CHR-P，57名健康对照[HC]）中，检验了表观遗传CRP和血浆CRP、区域灰质体积（GMV）与阳性症状严重程度之间的关联。表观遗传CRP由Illumina 450K芯片得出；血浆CRP在81名参与者的子集中通过多路免疫分析定量。内侧前额叶皮层、前扣带回皮层（ACC）和海马的GMV从3-Tesla MRI扫描中提取；阳性症状使用前驱症状量表评估。结果：表观遗传CRP与血浆CRP弱相关（r = 0.19）。较高的表观遗传CRP与多个皮质边缘区域较低的GMV相关，包括左侧尾侧ACC（cACC；β = −0.08，p = 0.011），且较低的cACC体积与更大的阳性症状严重程度相关（β = −0.26，p = 0.001）。血浆CRP在主要混合样本模型中未显示显著关联。结论：据我们所知，本研究首次表明表观遗传CRP与CHR-P和HC青少年的皮质边缘结构差异相关。表观遗传CRP可能捕捉与精神病风险相关的炎症相关神经结构变异。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 表观遗传CRP是否与CHR-P和HC青少年的皮质边缘灰质体积及阳性症状严重程度相关。
- 核心机制
- 表观遗传CRP可能反映累积性炎症负荷，并与皮质边缘区域结构差异相关；左侧cACC是炎症相关和症状相关体积差异共同汇聚的区域。
- 主要证据
- 在165名参与者中，SEM显示较高的表观遗传CRP与左侧FP、双侧SFG、右侧rMFG、左侧cACC等区域较低的GMV相关；左侧cACC体积较低与阳性症状更重相关；血浆CRP在主要模型中无显著关联。
- 研究意义
- 研究提示表观遗传CRP可能捕捉与精神病风险相关的炎症相关神经结构变异，并支持在纵向设计中进一步研究cACC作为候选神经基础。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
测定表观遗传CRP与血浆CRP
获得累积炎症负荷和急性炎症的两种指标。
使用Illumina 450K芯片测定DNA甲基化，按Ligthart方法计算表观遗传CRP；在81名参与者中通过Luminex多路免疫分析定量血浆CRP。
提取皮质边缘区域灰质体积
量化mPFC、ACC和海马的区域灰质体积。
使用3T MRI扫描，FreeSurfer 5.3进行皮层重建和皮下分割，基于Desikan图谱提取左右mPFC、ACC和海马GMV。
评估阳性症状严重程度
获得阳性症状的连续严重程度评分。
使用SOPS五个阳性症状条目的评分总和作为阳性症状严重程度指标。
结构方程模型检验关联
同时评估表观遗传CRP、血浆CRP、区域GMV与阳性症状之间的关联模式。
构建理论驱动的SEM，纳入协变量、区域GMV间协方差和站点聚类，迭代添加修正指数大于3.84的路径，并进行FDR校正。
探索性与敏感性分析
检验结果的稳健性及替代解释。
进行精神病转化逻辑回归、CHR-P×表观遗传CRP交互回归、CHR-P-only SEM，以及以皮层厚度/表面积替代GMV、EpiScore替代Ligthart指标、排除抗精神病药物使用者的敏感性分析。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| DNA甲基化检测 | Illumina 450K芯片 | Illumina | -- |
| 血样采集 | PAXgene采血管 | PAXgene | -- |
| Becton Dickinson P100采血管 | Becton Dickinson | -- | |
| 血浆CRP检测 | Human DiscoveryMAP 1.0平台 | Myriad Rules-Based Medicine (now Rules-Based Medicine, an IQVIA business) | -- |
| MRI采集 | Siemens 3T MRI系统 | Siemens | -- |
| GE 3T MRI系统 | GE | -- | |
| 12通道头线圈 | -- | -- | |
| 8通道头线圈 | -- | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 研究样本 | 样本来源与分组：NAPLS-2基线，CHR-P n=108，HC n=57；排除标准包括缺乏DNA甲基化数据、缺乏神经影像数据、血样晚于MRI。 阅读提示：Methods—Participants；Figure S1；Table S3 |
| 表观遗传CRP计算 | Ligthart方法基于8个CpG位点，残差化校正CD8+T细胞、CD4+T细胞、NK细胞、B细胞和单核细胞比例后标准化；EpiScore为100个CpG。 阅读提示：Methods—Epigenetic C-reactive protein (CRP)；补充材料eMethods |
| 血浆CRP检测 | 血浆CRP仅在81名参与者中测定；使用Human DiscoveryMAP 1.0平台；最低检测限0.0065 μg/mL；观测范围0.04–16.0 μg/mL。 阅读提示：Methods—Plasma C-reactive protein (CRP)；Table S7 |
| MRI采集与区域体积提取 | 3T Siemens或GE扫描仪；1 mm×1 mm平面分辨率、1.2 mm层厚；FreeSurfer 5.3；Desikan图谱34个分区；mPFC和ACC的组成区域。 阅读提示：Methods—MRI Acquisition and Processing |
| 阳性症状评估 | SOPS五个阳性条目总分，每条目0–6分，作为连续变量分析。 阅读提示：Methods—Measurement of Positive Symptoms |
| SEM协变量与统计设计 | 协变量为年龄、性别、种族/民族、吸烟状态、贫困状态；ICV预测各脑体积；站点作为聚类变量；FDR分别应用于三个14条路径家族；Bootstrap 1,000次。 阅读提示：Methods—Covariates；Methods—Statistical Analysis；Table 2 |