研究人群与遗传数据构建
建立认知正常老年多队列样本，获取全基因组测序数据并进行质量控制。
从ADSP Release 4获取8个队列7761名CU老年人的WGS数据，经统一质控和填补后下载自NIAGADS。
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注意缺陷/多动障碍多基因风险评分与老年人认知障碍发病：一项前瞻性多队列研究
Attention-deficit/hyperactivity disorder polygenic risk score and incidence of cognitive impairment in older adults: A prospective multicohort study
实验完整度
高多队列前瞻性队列（7761名CU老年人）结合全基因组测序、ADHD-PRS分析、Cox模型及淀粉样蛋白β生物标志物亚样本验证。
主要模型
ADSP 8个队列的7761名认知正常（CU）老年人 阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）等8个队列 ADHD-PRS三分位分组 Aβ生物标志物亚样本（n=1146）
重点核对
ADHD-PRS作为连续预测变量，按1-SD增加计算风险比（HR=1.11，95% CI 1.02-1.20，P=0.014） 比较ADHD-PRS最高三分位组与最低三分位组的10年累积发病率（33.8% vs 23.4%） 在Cox模型中依次校正教育程度、血管风险评分或APOE ε4状态 使用ASD、BD、MDD、SCZ的PRS作为预测变量进行特异性分析 在Aβ亚样本中检验ADHD-PRS × Aβ状态交互作用（HR=0.95，95% CI 0.69-1.30，P=0.75）
摘要
引言：初步证据提示注意缺陷/多动障碍（ADHD）与晚年认知障碍之间存在关联。使用ADHD多基因风险评分（ADHD-PRS）估计的ADHD遗传风险是否与认知障碍（轻度认知障碍或阿尔茨海默病痴呆）发病相关，目前尚不清楚。方法：我们分析了阿尔茨海默病测序计划（ADSP）8个队列中7761名具有全基因组测序数据的认知正常（CU）老年人。结果：随访期间，1347名参与者出现认知障碍。ADHD-PRS最高三分位组的10年累积发病率为33.8%，最低三分位组为23.4%。在Cox模型中，校正教育程度、载脂蛋白E（APOE）ε4状态或血管风险后，较高的ADHD-PRS仍与更高的认知障碍风险相关。在同一分析框架中，其他主要精神疾病的多基因风险评分与认知障碍无关。在具有生物标志物数据的子样本中，该关联未被基线淀粉样蛋白β状态改变。讨论：这些发现支持ADHD-PRS作为认知障碍和衰老易感性的新关联指标。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 使用ADHD-PRS估计的ADHD遗传风险是否与从认知正常状态进展为轻度认知障碍或阿尔茨海默病痴呆的风险相关？
- 核心机制
- 较高的ADHD-PRS与认知障碍风险增加相关，且该关联独立于基线Aβ病理，提示ADHD遗传风险可能通过AD Aβ通路之外的机制导致晚年认知易感性。
- 主要证据
- 在7761名CU老年人中，较高的ADHD-PRS与认知障碍发病风险增加相关（HR=1.11，95% CI 1.02-1.20，P=0.014）；该关联在教育程度、APOE ε4状态或血管风险校正后仍存在；其他精神疾病PRS无显著关联；在Aβ亚样本中，Aβ状态未改变该关联。
- 研究意义
- 这些发现支持ADHD-PRS作为认知障碍和衰老易感性的新关联指标，并提示ADHD遗传风险可能通过尚待阐明的通路与痴呆风险相交。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
多基因风险评分计算
估计ADHD及其他精神疾病的遗传风险。
使用PRSice-2（v2.3.5）基于ADHD、ASD、BD、MDD、SCZ的GWAS汇总统计量计算PRS，经clumping后跨11个p值阈值计算，取第一主成分作为主要遗传易感性指标，并标准化为z分数。
临床认知结局确定
确定从CU向MCI或AD痴呆的进展。
从ADSP-PHC认知数据集获取协调后的诊断代码（CU、MCI、AD痴呆）和认知复合评分。
Aβ生物标志物亚样本分析
检验基线Aβ状态是否改变ADHD-PRS与认知障碍的关联。
获取PET和/或流体生物标志物Aβ状态，定义Aβ基线，进行Cox模型和交互作用检验。
统计分析与敏感性分析
评估ADHD-PRS与认知障碍发病的关联、特异性及稳健性。
使用Kaplan-Meier法估计10年累积发病率，Cox比例风险模型评估关联，线性混合效应模型分析认知复合评分变化。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
遗传风险评分计算
生物标志物检测
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 全基因组测序 | Illumina测序技术 | Illumina | -- |
| 多基因风险评分计算 | PRSice-2 版本2.3.5 | -- | -- |
| 群体结构分析 | PLINK 2.0 | -- | -- |
| 统计分析 | R 版本4.4.1 | -- | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 研究人群与队列 | 纳入8个队列的7761名CU老年人，基线定义为年龄≥50岁首次有临床评估的访视，各队列具体纳入排除标准需核对 阅读提示：Methods 2.1 Participants及Supplementary Material Tables S1和S2 |
| ADHD-PRS计算 | 使用PRSice-2 v2.3.5，基于ADHD GWAS汇总统计量，clumping窗口250 kb，LD r2=0.1，11个p值阈值，取第一主成分，标准化为z分数 阅读提示：Methods 2.2 Polygenic risk scores |
| 临床结局判定 | 从ADSP-PHC认知数据集获取协调诊断代码，各队列采用自身诊断方案，需核对具体诊断标准 阅读提示：Methods 2.3 Clinical and cognitive outcomes及Tables S1和S2 |
| Aβ生物标志物亚样本 | Aβ亚样本n=1146，PET阳性阈值Centiloid 25，流体Aβ阳性使用高斯混合模型确定截断值，PET优先于流体，Aβ基线定义为年龄≥50岁首次有Aβ测量的访视 阅读提示：Methods 2.4 Aβ biomarkers及ADSP-PHC-FluidBiomarker_White-Paper_2024.12.16.pdf |
| 统计分析 | 主要Cox模型校正基线年龄、性别、祖先（前三个PC）和队列；敏感性模型额外校正教育程度、血管风险或APOE ε4状态；时间从基线至首次发病诊断，删失于末次随访或10年；双侧α=0.05 阅读提示：Methods 2.7 Statistical analyses及Figure 1 legend |