膳食脂肪通过重编程血管内中性粒细胞增强肺组织特异性抗肿瘤免疫

背景：富含脂肪的饮食，如高脂饮食（HFD）和生酮饮食（KD），对免疫具有复杂影响。中性粒细胞适应组织特异性信号，发挥对抗感染和恶性肿瘤的先天防御功能。然而，膳食脂肪是否以及如何塑造组织特异性中性粒细胞功能仍不清楚。本研究旨在确定膳食脂肪对中性粒细胞介导的组织特异性肺部抗肿瘤反应的影响。方法：使用HFD或KD喂养的小鼠模型，结合肺转移性B16黑色素瘤或原发性Lewis肺癌肺癌模型，以确定膳食脂肪对中性粒细胞抗肿瘤功能肺组织特异性重编程的影响。采用多种实验方法探讨HFD/KD增强肺内中性粒细胞抗肿瘤功能的机制。我们还对肺癌浸润中性粒细胞中的免疫激活特征与血清脂质进行了相关性分析，并分析了已发表的人肺单细胞转录数据，以确定血清脂质含量或内皮细胞来源信号与肺中性粒细胞抗肿瘤功能之间的潜在相关性。结果：与正常饮食喂养的小鼠相比，HFD喂养和KD喂养的小鼠在预防性或治疗性设置中均表现出增强的中性粒细胞介导的肺部肿瘤抵抗。HFD/KD喂养小鼠的肺内而非全身中性粒细胞表现出增强的活性氧（ROS）产生潜力和ROS依赖性肿瘤细胞毒性。机制上，HFD/KD诱导的血清棕榈酸（PA）和胆固醇升高刺激肺血管内皮细胞（LVECs），后者通过接触依赖性和细胞间黏附分子-1依赖性机制重编程中性粒细胞。在人类中，血清胆固醇水平升高与肺癌浸润中性粒细胞中髓过氧化物酶含量增加相关，而来自人LVECs的黏附和致敏信号增强可能与肺内中性粒细胞的免疫激活相关。结论：这些数据表明，膳食脂肪通过LVECs增强肺组织特异性抗肿瘤免疫，LVECs由升高的血清PA和胆固醇刺激，进而致敏中性粒细胞使其具有增强的ROS产生潜力。我们的发现强调了膳食脂肪以组织特异性方式塑造中性粒细胞功能的作用。因此，靶向中性粒细胞组织特异性重编程的饮食干预代表了对抗肺部恶性肿瘤的潜在策略。