原发性肝脏神经内分泌肿瘤：基于WHO第6版框架的系统综述与专家病理学家重新评估

Primary Hepatic Neuroendocrine Neoplasms: Systematic Review and Expert Pathologist Reappraisal Using the WHO 6th Edition Framework

作者信息Marcello Maestri, Ottavia Cicerone, Alessandro Gambella, Federica Grillo, Stefano La Rosa, Silvia Uccella, Alessandro Vanoli

PMID42870503

期刊Liver Int

发布时间2026-11

DOI10.1111/liv.70921

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实验完整度

低

文献为系统综述，基于67项已发表研究的文献筛选与专家病理学重新评估，未开展原始实验。

主要模型

57例疑似原发性肝脏神经内分泌肿瘤病例 28项保留研究（含3项多患者系列和25项病例报告/小病例描述）肝外原发灶排除的临床与影像学评估体系

重点核对

神经内分泌分化确认：形态学兼容且至少两种推荐通用神经内分泌标志物（嗜铬粒蛋白A、突触素、INSM1）阳性，CD56不计入肝外原发灶排除：需综合横断面成像（胸腹盆腔CT或MRI）、生长抑素受体成像（DOTATATE PET/CT或PET/MRI）、必要时小肠评估及内镜检查 NET与NEC区分：主要依据高分化与低分化形态学，Ki-67和核分裂用于分级，p53/Rb及TP53/RB1通路改变为支持性而非定义性 MiNEN与双分泌癌区分：MiNEN需两种形态学可区分且免疫表型确认的成分各占至少30%；双分泌癌为单一肿瘤细胞群体同时表达NE和非NE分化原发来源证据强度分级：仅依赖CT或MRI且随访短者证据较弱；包含内镜、胰腺或小肠专门评估、功能成像、手术探查、尸检或长期随访者证据较强

摘要

原发性肝脏神经内分泌肿瘤（PHNENs）极为罕见。已发表的证据往往缺乏足够的临床病理学支持以证实肝脏原发，并使用不一致的历史术语。以往的综述将高分化神经内分泌肿瘤（NETs）、低分化神经内分泌癌（NECs）和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNENs）合并在一起，尽管它们在生物学、预后和管理上存在差异。我们使用基于PRISMA的筛选和专家病理学重新评估，在WHO第6版形态学优先框架内系统综述了已报道的PHNENs。在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science中进行了系统文献检索。根据预定义的纳入标准筛选标题、摘要和全文；符合条件的文章接受了第二级专家病理学评估，包括形态学（包括NET G3与NEC以及MiNEN与双分泌癌的区分）、免疫组织化学（至少两种NE标志物的表达）、增殖（Ki-67/核分裂活性），以及临床/影像学检查以排除来自肝外原发灶的转移。在提交专家病理学重新评估的67项可能符合条件的研究中，28项研究（49.1%）被保留在最终数据集中，包含57例可能的NEN病例（主要是病例报告/小病例系列）。在57例病例中，大多数为高分化NETs（78.9%）；NECs（8.8%）、MiNENs（3.5%）和双分泌癌（1.8%）较少见。部分病例为高级别NENs，无法区分高分化或低分化（7%）。PHNEN文献受到罕见性、肝脏来源不确定性以及历史性错误分类的限制。未来的研究和登记应按照WHO第6版框架报告最低诊断数据集，使用标准化术语，并进行深入的临床/影像学研究。

系统文献检索与筛选

识别已发表的疑似原发性肝脏神经内分泌肿瘤报告

在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science中检索2010年1月至2025年12月的文献，按照PRISMA 2020指南进行标题、摘要和全文筛选

专家病理学重新评估

评估神经内分泌诊断可靠性及肝脏原发的可能性

由两名肝胆和神经内分泌病理学专家独立审阅每篇文章，使用预定义诊断清单评估形态学、免疫组织化学、增殖指标及肝外原发灶排除证据，分歧病例经专家组共识裁定

按WHO第6版框架重新分类

将保留病例重新解释为NET G1、NET G2、NET G3、NEC、MiNEN、双分泌癌或副神经节瘤

依据形态学优先原则，结合Ki-67和核分裂计数进行分级，区分NET G3与NEC，区分MiNEN与双分泌癌，p53/Rb及TP53/RB1通路改变作为支持性证据

原发肝脏来源证据评估

评估支持肝脏原发的临床与影像学证据强度

综合横断面成像、胃肠及支气管肺评估、生长抑素受体成像、FDG-PET、手术或尸检发现以及纵向随访，将原发来源证据作为分级评估而非二元变量

类别特异性临床病理与结局分析

分别分析各类别临床、免疫组化、分子和治疗数据

对NET（n=45）和NEC（n=5）进行临床病理数据比较分析，MiNEN（n=2）、双分泌癌（n=1）和高级别NEN NOS（n=4）因样本量小未纳入该分析

环节	核对要点
文献检索与筛选	检索数据库（PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science）、检索时间范围（2010年1月至2025年12月）、纳入文献类型（病例报告、病例系列、回顾性队列、登记研究、系统综述）、PRISMA 2020流程阅读提示：Methods 2.1 Protocol and Registration、2.2 Search Strategy、2.3 Eligibility Criteria及Figure 1 PRISMA流程图
专家病理学重新评估	两名独立专家审阅、预定义诊断清单、形态学兼容性、至少两种NE标志物阳性（嗜铬粒蛋白A、突触素、INSM1）、CD56不计入两标志物要求、共识裁定流程阅读提示：Methods 2.4 Diagnostic Classification及Table 3诊断分类算法
WHO第6版分类标准	NET G1/G2/G3的Ki-67界值（<3%、3%–20%、>20%）、NEC低分化形态学要求、MiNEN两种成分各至少30%、双分泌癌单细胞群体双表型定义、坏死记录要求阅读提示：Methods 2.4及Table 2 WHO第6版形态学优先分类标准
原发肝脏来源排除	横断面成像范围（胸腹盆腔CT或MRI）、生长抑素受体成像（DOTATATE PET/CT或PET/MRI）、小肠评估指征、内镜评估（上下消化道内镜及超声内镜）、随访时长及方式阅读提示：Methods 2.4 Table 3 Radiology/Nuclear medicine及Additional clinical work-up部分、Results 3.3
类别特异性临床病理分析	NET组和NEC组的样本量、中位年龄及范围、男女比例、无症状比例、肿瘤大小中位数及范围、死于疾病比例、分级分布；MiNEN、双分泌癌和高级别NEN NOS因样本量小未纳入分析阅读提示：Results 3.4 Final Expert-Adjudicated Classification及Table 4临床病理数据

环节

核对要点

文献检索与筛选

检索数据库（PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science）、检索时间范围（2010年1月至2025年12月）、纳入文献类型（病例报告、病例系列、回顾性队列、登记研究、系统综述）、PRISMA 2020流程

阅读提示：Methods 2.1 Protocol and Registration、2.2 Search Strategy、2.3 Eligibility Criteria及Figure 1 PRISMA流程图

专家病理学重新评估

两名独立专家审阅、预定义诊断清单、形态学兼容性、至少两种NE标志物阳性（嗜铬粒蛋白A、突触素、INSM1）、CD56不计入两标志物要求、共识裁定流程

阅读提示：Methods 2.4 Diagnostic Classification及Table 3诊断分类算法

WHO第6版分类标准

NET G1/G2/G3的Ki-67界值（<3%、3%–20%、>20%）、NEC低分化形态学要求、MiNEN两种成分各至少30%、双分泌癌单细胞群体双表型定义、坏死记录要求

阅读提示：Methods 2.4及Table 2 WHO第6版形态学优先分类标准

原发肝脏来源排除

横断面成像范围（胸腹盆腔CT或MRI）、生长抑素受体成像（DOTATATE PET/CT或PET/MRI）、小肠评估指征、内镜评估（上下消化道内镜及超声内镜）、随访时长及方式

阅读提示：Methods 2.4 Table 3 Radiology/Nuclear medicine及Additional clinical work-up部分、Results 3.3

类别特异性临床病理分析

NET组和NEC组的样本量、中位年龄及范围、男女比例、无症状比例、肿瘤大小中位数及范围、死于疾病比例、分级分布；MiNEN、双分泌癌和高级别NEN NOS因样本量小未纳入分析

阅读提示：Results 3.4 Final Expert-Adjudicated Classification及Table 4临床病理数据

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