GST-HG131在慢性乙型肝炎中的安全性、耐受性和抗病毒活性：一项随机、双盲IIa期研究

背景与目的：慢性乙型肝炎（CHB）仍是全球重大健康负担。由于HBsAg清除率低、病毒复制模板——共价闭合环状DNA（cccDNA）持续存在以及需要终身治疗，当前疗法很少实现功能性治愈。GST-HG131是首个口服生物利用度的小分子PAPD5/7抑制剂，PAPD5/7是参与HBV mRNA稳定化和HBsAg产生的关键宿主因子。我们在一项随机、双盲、安慰剂对照IIa期研究中评估了GST-HG131在接受核苷（酸）类似物（NUC）治疗的CHB患者中的安全性、耐受性和抗病毒活性。方法：这项双盲、随机、安慰剂对照IIa期研究评估了GST-HG131在45例CHB患者中的疗效和安全性。队列1和队列2（各n=10；8例活性药物，2例安慰剂）分别接受30 mg或60 mg BID治疗28天。队列3（n=25；20例活性药物，5例安慰剂）接受30 mg BID治疗12周。所有参与者接受核苷（酸）类似物单药治疗超过6个月，HBsAg在100至1500 IU/mL之间，血清ALT低于1× ULN。结果：第28天，30 mg BID 28天组HBsAg下降−0.65 log10 IU/mL，60 mg BID 28天组下降−0.53 log10 IU/mL。30 mg BID 12周组在治疗结束时显示出更大的下降，为−0.89 log10 IU/mL，优于安慰剂（p < 0.001）。三分之二的受治疗患者实现了HBsAg > 50%的下降，最大降幅为1.64 log10 IU/mL。值得注意的是，12周组中76.5%的患者实现了HBsAg低于100 IU/mL。治疗停止后观察到HBsAg反弹。GST-HG131耐受性良好，所有队列均未出现剂量相关毒性或新出现的安全性担忧。结论：GST-HG131是一种首创的口服PAPD5/7抑制剂，在CHB患者中表现出良好的安全性和显著的HBsAg下降。最大的抗病毒活性在治疗12周后观察到，支持GST-HG131作为CHB功能性治愈策略组成部分的进一步临床开发。