乳酸通过GCN5介导的H3K9乳酸化增加脂肪酸氧化促进肝再生

背景与目的：乳酸化已被认为参与包括皮肤和心脏在内的多个器官的修复与再生。肝脏是乳酸代谢的重要器官，但乳酸和乳酸化在肝再生中的作用仍不清楚。方法：对小鼠进行70%部分肝切除术，测量肝重与体重比及增殖标志物。通过免疫共沉淀检测蛋白质-蛋白质相互作用。通过理论建模预测GCN5催化的关键位点。使用CUT&Tag和bulk RNA测序鉴定H3K9乳酸化调控的下游基因。使用小鼠肝细胞类器官和人肝组织验证H3K9乳酸化的效应。结果：在部分肝切除术后48小时，乳酸补充显著改善肝重与体重比，并上调肝脏中Ki-67、增殖细胞核抗原和5-乙炔基-2'-脱氧尿苷掺入水平，而肝细胞特异性Ldha敲除小鼠表现出肝再生能力受损。体外实验表明，细胞内乳酸增加上调H3乳酸化并促进肝细胞增殖。机制上，GCN5而非P300或MOF被确定为催化H3K9乳酸化的关键酶。此外，乳酸处理在肝再生过程中促进GCN5与H3K9之间的相互作用。Glu639被确定为GCN5催化H3K9乳酸化的关键氨基酸残基。CUT&Tag和bulk RNA测序结果进一步揭示，H3K9乳酸化上调Lipin1的表达及其介导的脂肪酸氧化相关基因的转录。乳酸和H3K9乳酸化的促再生效应使用小鼠肝细胞类器官和人肝组织得到验证。结论：乳酸通过促进GCN5介导的H3K9乳酸化促进肝再生，该乳酸化上调Lipin1转录及随后肝细胞中Lipin1介导的脂肪酸氧化。