MAPK-ERK1/2信号通路的反馈激活导致子宫内膜癌对trastuzumab-deruxtecan耐药

目的：识别可克服子宫内膜癌对trastuzumab deruxtecan（T-DXd）耐药的靶向通路。方法：我们使用了四种具有不同遗传背景的子宫内膜癌细胞系（KLE、HEC-1B、Ishikawa和AN3 CA）。患者来源的子宫内膜类器官由手术切除的肿瘤建立，并在优化的培养基中维持于基底膜提取物中。使用Bliss协同模型评估药物相互作用。通过基于成像的大小测量量化类器官生长和治疗反应。通过免疫印迹和全面的磷酸化蛋白质组学分析蛋白质信号变化。通过流式细胞术评估细胞周期效应。使用HEC-1B异种移植模型评估体内疗效，模型接受T-DXd和trametinib单药或联合治疗。对肿瘤和类器官样本进行免疫组织化学以评估通路激活和增殖标志物。使用GraphPad Prism 9、R和Python软件包进行统计分析。结果：T-DXd治疗增加了ERK1/2激活，并降低了多种子宫内膜癌细胞系中的HER2表达。在T-DXd中加入MEK1/2抑制剂trametinib可恢复HER2表达，并显著降低子宫内膜癌细胞系（体外和体内）和类器官的生长。磷酸化蛋白质组学分析显示，T-DXd增加了参与DNA损伤和细胞周期的蛋白的磷酸化，包括ATR。我们还发现ERK1/2在激活ATR和导致G2/M期细胞周期阻滞中起关键作用。结论：T-DXd激活ERK1/2和ATR，这导致耐药，而将T-DXd与MEK1/2抑制剂联合可增强治疗反应。