儿童队列中非PIK3CA相关血管畸形伴过度生长的临床与分子特征

引言：血管畸形（VMs）伴过度生长是一组由调控血管形态发生和细胞增殖的基因体细胞或种系变异驱动的异质性先天性疾病。虽然PIK3CA相关过度生长谱（PROS）已相对明确，但非PIK3CA的VM伴过度生长仍定义不清，基因型-表型相关性有限，且无标准化治疗策略。本研究旨在描述儿童队列中这一未被充分认识群体的临床和分子特征。方法：我们开展了一项在五个意大利三级中心进行的多中心回顾性研究。患者纳入条件为：存在血管畸形、临床可识别的超出血管病变本身的局部过度生长，以及确认存在PI3K/AKT/mTOR或相关信号通路基因（排除PIK3CA）的致病性或可能致病性变异。遗传检测通过外周血、口腔拭子或受累组织活检进行，使用17基因靶向面板（读取深度>2000×）的下一代测序（NGS）。临床数据在六个预定义领域系统收集，包括表型、影像学、止血参数和治疗管理。结果：共纳入41例患者，其中男性20例，女性21例。诊断时平均年龄为12.1 ± 1.4岁。变异见于TEK（24.4%）、GNAQ（21.9%）、GNA11（21.9%）、PTEN（14.6%）、RASA1（12.2%）、AKT3（2.4%）和EPHB4（2.4%）。体细胞变异占65.9%。表型特征包括骨骼异常（46.3%）、软组织过度生长（60.9%）、大头畸形（19.5%），以及一部分患者出现节段性生长不足。63.4%的患者确立了综合征诊断；然而，观察到基因间表型显著重叠。43.9%的患者存在功能受限。Alpelisib在选定的TEK变异患者中产生临床改善，而西罗莫司显示出有限疗效。结论：非PIK3CA的VM伴过度生长构成一个临床和分子异质性谱系，基因型间存在显著表型重叠，使得基于表型的分类不可靠。体细胞嵌合、变异等位基因频率变异和组织特异性表达是这种异质性的基础。我们的发现倡导使用广泛的NGS面板结合基于组织的分析、系统性父母检测和分子驱动的分类。在TEK相关疾病中观察到的alpelisib反应支持下游通路汇聚激活的概念，作为PROS之外靶向治疗的理由。