酪氨酸激酶抑制剂使用与神经退行性疾病风险：一项瑞典人群队列研究

Tyrosine kinase inhibitor use and risk of neurodegenerative disease: A Swedish population-based cohort study

作者信息Felix Wittström, Enoch Yi-Tung Chen, Iris Blotenberg, Torsten Dahlén

PMID42860391

期刊Alzheimers Dement

发布时间2026-10

DOI10.1002/alz.71916

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实验完整度

中

基于瑞典全国登记的人群匹配队列研究，比较六种TKI使用者与匹配对照的NDD复合结局，含多项敏感性分析。

主要模型

瑞典CML登记中诊断时≥50岁的CML患者（1322例）从瑞典总人口登记按性别、年龄和居住地匹配的无CML对照人群瑞典全国登记（PDR、NPR、CDR）链接的随访队列

重点核对

TKI暴露分类基于PDR处方配药，imatinib、dasatinib、nilotinib、bosutinib、ponatinib、asciminib 复合结局为NDD诊断（NPR）或NDD死亡（CDR），排除血管性痴呆代码 Cox比例风险模型以年龄为时间尺度，调整性别、随访开始年龄、日历年及合并症随访从TKI开始使用日期起，至首次NDD事件、死亡、移民或2024年12月31日，以先发生者为准敏感性分析包括as-started随访、6/12个月滞后时间、替代结局定义和阴性对照结局（褥疮溃疡）

摘要

引言：神经退行性疾病（NDDs）仍然缺乏有效的疾病修饰疗法。用于慢性髓性白血病（CML）的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）被假设可调节神经退行性变的病理机制。因此，我们旨在探讨在瑞典全国登记（2005-2024年）中开始使用六种不同TKIs与随后发生NDDs风险之间的关联。方法：识别了诊断时年龄≥50岁并开始TKI治疗的CML患者，以及按诊断时性别、年龄和居住地匹配的五名无CML对照。CML病例和对照从相应TKI开始使用日期起随访，并可贡献随访时间至多个TKI队列。复合结局为NDD诊断或NDD死亡。使用Cox比例风险模型估计风险比（HRs），并调整随访开始日历年及相关合并症。结果：共纳入1322例CML病例。1188例开始使用imatinib（其中41例发生NDD事件），541例dasatinib（15例事件），390例nilotinib（5例事件），174例bosutinib，71例ponatinib，41例asciminib。将各TKI组与其匹配对照人群比较的调整HR分别为：imatinib使用者0.98（95%置信区间[CI]，0.71-1.36），dasatinib使用者1.18（95% CI，0.68-2.03），nilotinib使用者0.37（95% CI，0.15-0.90）。bosutinib、ponatinib和asciminib使用者人数过少，无法进行比较分析。讨论：与一般人群对照相比，开始使用nilotinib而非imatinib或dasatinib，与显著较低的NDD发生率相关。

研究人群建立与匹配

构建CML患者与一般人群对照的匹配队列，以比较TKI暴露与NDD风险。

从瑞典CML登记识别2005年7月1日至2024年12月31日诊断的CML患者，排除无TKI治疗者及随访前有NDD史者；每例患者从瑞典总人口登记随机匹配5名无CML个体，匹配因素为性别、诊断时年龄和居住城市。

TKI暴露定义与随访

定义六种TKI暴露类别并追踪随访时间，以评估各TKI使用与NDD结局的关联。

基于PDR处方配药定义imatinib、dasatinib、nilotinib、bosutinib、ponatinib和asciminib暴露；患者从首次配药该TKI开始被视为使用者，直至配药另一种TKI（即换药）；采用as-treated随访，换药时删失；病例和对照可贡献随访时间至多个TKI队列。

结局确定

确定NDD复合结局，以比较各TKI组与匹配对照的NDD发生率。

主要结局为NDD诊断或NDD死亡的复合测量；NDD诊断来自NPR（住院或门诊，主或次诊断），NDD死亡来自CDR（主、次或第三诊断）；排除血管性痴呆代码。

统计分析

估计各TKI使用与NDD风险的关联，并评估比例风险假设。

使用Cox比例风险模型估计HRs及95% CIs，比较imatinib、dasatinib和nilotinib使用者与各自匹配对照人群；模型以年龄为基本时间尺度；进行粗分析和调整分析（调整性别、随访开始年龄、日历年及合并症）；使用Aalen-Johansen方法估计累积发生率函数，考虑死亡竞争风险；使用scaled Schoenfeld残差评估比例风险假设。

敏感性分析

评估主要结果的稳健性，处理治疗切换、反向因果、结局错误分类和混杂。

进行四项敏感性分析：（1）as-started随访；（2）暴露滞后6个月和12个月；（3）两种替代结局定义：AD/PD特异性ICD代码和指示AD/PD的药物使用；（4）阴性对照结局分析（褥疮溃疡）；另进行事后活性对照分析，比较CML队列内不同TKI治疗期间的结局发生率。

环节	核对要点
研究人群建立与匹配	CML诊断年龄≥50岁；匹配比例1:5；匹配变量：性别、诊断时年龄、居住城市；排除随访前有NDD史者阅读提示：Methods 2.1 Setting, design, and data sources；Figure 1研究流程图；Table S1代码定义
TKI暴露定义与随访	暴露基于PDR处方配药；六种TKI：imatinib、dasatinib、nilotinib、bosutinib、ponatinib、asciminib；as-treated随访，换药时删失；随访开始为TKI开始使用日期阅读提示：Methods 2.2 Exposure；Table S1代码定义
结局确定	复合结局为NDD诊断或NDD死亡；NDD诊断来自NPR（主或次诊断，住院或门诊）；NDD死亡来自CDR（主、次或第三诊断）；排除血管性痴呆代码阅读提示：Methods 2.3 Outcome；Table S1代码定义
统计分析	Cox比例风险模型以年龄为时间尺度；调整变量：性别、随访开始年龄、日历年、合并症（糖尿病、高血压、肥胖、听力损失、酒精使用障碍、恶性黑色素瘤、COPD）；Aalen-Johansen方法估计累积发生率，死亡为竞争风险阅读提示：Methods 2.5 Main analysis；Table 2
敏感性分析	as-started随访；滞后时间6个月和12个月；替代结局定义（AD/PD ICD代码；AD/PD药物使用）；阴性对照结局（褥疮溃疡）；事后活性对照分析阅读提示：Methods 2.6 Sensitivity analyses；Table S2、Table S3

环节

核对要点

研究人群建立与匹配

CML诊断年龄≥50岁；匹配比例1:5；匹配变量：性别、诊断时年龄、居住城市；排除随访前有NDD史者

阅读提示：Methods 2.1 Setting, design, and data sources；Figure 1研究流程图；Table S1代码定义

TKI暴露定义与随访

暴露基于PDR处方配药；六种TKI：imatinib、dasatinib、nilotinib、bosutinib、ponatinib、asciminib；as-treated随访，换药时删失；随访开始为TKI开始使用日期

阅读提示：Methods 2.2 Exposure；Table S1代码定义

结局确定

复合结局为NDD诊断或NDD死亡；NDD诊断来自NPR（主或次诊断，住院或门诊）；NDD死亡来自CDR（主、次或第三诊断）；排除血管性痴呆代码

阅读提示：Methods 2.3 Outcome；Table S1代码定义

统计分析

Cox比例风险模型以年龄为时间尺度；调整变量：性别、随访开始年龄、日历年、合并症（糖尿病、高血压、肥胖、听力损失、酒精使用障碍、恶性黑色素瘤、COPD）；Aalen-Johansen方法估计累积发生率，死亡为竞争风险

阅读提示：Methods 2.5 Main analysis；Table 2

敏感性分析

as-started随访；滞后时间6个月和12个月；替代结局定义（AD/PD ICD代码；AD/PD药物使用）；阴性对照结局（褥疮溃疡）；事后活性对照分析

阅读提示：Methods 2.6 Sensitivity analyses；Table S2、Table S3

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