基于听力数据的精准表型分型与感音神经性听力损失的基因发现

重要性：听力敏感性作为数量性状的遗传结构对于推进听力健康精准医学至关重要。尽管全基因组关联研究（GWAS）已广泛开展，但已确定的强遗传驱动因素很少。目的：比较使用纯音平均值（PTA）进行精准表型分型与使用诊断编码方法进行常规表型分型在检测与感音神经性听力损失（SNHL）相关遗传变异方面的敏感性。设计、设置和参与者：在这项遗传关联研究中，使用两种不同的SNHL表型分型方法进行了两项独立的GWAS：（1）诊断编码对照和（2）使用PTA数据的精准表型分型。使用了来自单一三级中心生物样本库的欧洲遗传祖先人群的全基因组测序数据。对于基于诊断编码的对照GWAS，病例和对照参与者主要使用与SNHL听力损失相关的国际疾病分类第九版（ICD-9）和国际疾病分类第十版（ICD-10）诊断和操作代码来定义。对于精准表型分型GWAS，听力状态被定义为连续变量，使用听力图中听力较好耳的标准3频率PTA。数据分析于2025年8月至2026年4月进行。主要结局和测量：GWAS汇总统计用于计算PTA和ICD表型的单核苷酸变异（SNV）遗传力估计；使用功能注释将遗传风险位点映射到候选基因；评估与现有GWAS的遗传相关性；并计算多基因风险评分以在来自美国国立卫生研究院All of Us研究计划的独立队列中进行测试。结果：总体而言，第一项GWAS纳入了10,164名病例参与者（平均[SD]年龄，63.9[21.3]岁；5118[50.4%]女性）和51,305名对照参与者（平均[SD]年龄，51.1[21.0]岁；28,784[56.1%]女性）；第二项GWAS纳入了16,057名有PTA的参与者（平均[SD]年龄，55.5[21.8]岁；9147[57.0%]女性）。基于PTA的GWAS识别出3个全基因组显著位点，映射到4个基因：EML6、SPTBN1、ARHGEF28和EYA4（基于SNV的遗传力估计[h2]=11.78%；SE=2.84%）。基于ICD的GWAS未识别出显著位点（h2=2.90%；SE=0.77%）。发现基于PTA的GWAS与3个听力相关能力性状之间存在全基因组相关性（例如，基于PTA的GWAS与助听器使用：r=0.985；SE=0.163；P=1.56×10−9）。在All of Us队列中，PTA衍生的多基因风险评分与自我报告的耳聋显著相关（比值比[OR]，1.09；95%CI，1.07-1.12），而ICD衍生的评分则不相关（OR，1.00；95%CI，0.97-1.02）。结论和意义：在这项遗传关联研究中，与基于诊断编码的方法相比，使用听力PTA的精准表型分型改善了SNHL的基因发现。更高的遗传力估计、全基因组显著位点的识别以及更强的多基因风险估计表明，定量听力测量能更好地捕捉遗传结构，支持听力健康中的精准医学。