内皮Piezo1过度活跃驱动高血压中的神经血管功能障碍

背景：高血压是神经血管功能障碍和认知衰退的主要驱动因素，然而将动脉压升高与脑血流失调联系起来的分子机制仍不清楚。Piezo1是一种富含于脑内皮细胞的机械敏感性阳离子通道，是高血压期间脑血流缺陷的候选介质。方法：使用两种不同的高血压小鼠模型——多基因BPH/2J小鼠和输注血管紧张素II的C57BL/6J小鼠——我们通过膜片钳电生理评估了脑内皮Piezo1活性。使用内皮特异性Piezo1缺失模型评估该通道在高血压相关脑血管损伤中的作用。通过激光散斑对比成像在体内测量脑血流反应，并使用超分辨率纳米显微术量化Piezo1纳米级组织。使用行为测试评估认知。结果：内皮Piezo1的遗传操作对基线血压影响极小。然而，在不同高血压模型中，脑内皮Piezo1活性显著升高。删除内皮Piezo1可防止高血压诱导的脑血管缺陷，包括血管运动受损、功能性充血减少和CO2诱发的充血减弱。超分辨率成像显示，高血压增加了Piezo1聚集，与增强通道偶联和开放概率的电生理发现一致。机制上，Piezo1过度活跃是蛋白激酶C（PKC）依赖性的，并且在高血压期间PKC-Piezo1空间关联增强。重要的是，PKC抑制使脑内皮Piezo1活性正常化，恢复了脑血流反应，并挽救了认知表现。结论：高血压增加了脑内皮细胞中Piezo1功能的增益，促进了功能失调的神经血管信号传导和认知障碍。靶向Piezo1或PKC信号选择性地恢复了脑血管调节。这项工作确定了一种机械敏感通路，可用于保护高血压大脑。