IL7R mRNA疗法增强抗肿瘤T细胞免疫并在临床前肿瘤模型中抑制肿瘤生长

背景：白细胞介素-7受体（IL7R）信号对T细胞存活、稳态和免疫功能至关重要，但通过信使RNA（mRNA）递送提高IL7R表达的治疗潜力仍不明确。我们研究了IL7R mRNA疗法能否在临床前癌症模型中增强抗肿瘤免疫并改善肿瘤控制。方法：将配制在脂质纳米颗粒（LNPs）中的IL7R mRNA通过瘤内和静脉联合注射给药于同基因B16黑色素瘤和Lewis肺癌（LLC）模型，并以空LNPs作为载体对照。使用互补的分子、免疫学和测序方法评估治疗效果、IL7R表达、免疫反应、转录组重塑、T细胞受体（TCR）库变化以及治疗耐受性。结果：IL7R mRNA治疗增加了荷瘤小鼠中IL7R转录本和蛋白水平，而空LNPs未产生可比增加。治疗增加了肿瘤浸润CD8 T细胞频率，在B16和LLC模型中均抑制肿瘤生长并延长生存期；空LNP对照未重现治疗效果。细胞因子和转录组分析显示治疗相关激活了炎症、T细胞、干扰素和抗原受体信号程序。TCR测序进一步表明IL7R mRNA治疗后库多样性增加且克隆优势减少。在所测试条件下，未观察到明显的体重减轻或血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶或肌酐的显著变化。结论：IL7R mRNA疗法增加IL7R表达，并与增强的T细胞抗肿瘤反应、肿瘤生长抑制、生存改善以及肿瘤免疫环境重塑相关。这些发现支持进一步对基于IL7R mRNA的癌症免疫疗法进行机制和临床前评估。