利用气液界面系统建立葡萄膜黑色素瘤患者来源类器官用于转化研究

目的：葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，具有独特的遗传和表观遗传特征以及高转移风险。由于缺乏能够复现肿瘤生物学（包括其表观遗传景观）的实验模型，转化研究的进展受到限制。近年来，患者来源类器官（PDO）模型已成为包括UM在内的多种肿瘤建模的有前景工具。本研究旨在建立UM的气液界面（ALI）PDO培养系统，评估其与原发肿瘤的相似性，并评估其用于药物筛选的实用性。方法：使用先前在其他恶性肿瘤中验证过的方案，对5例原发性UM患者的新鲜和冷冻保存组织样本进行培养。随后对ALI PDOs进行表征，包括组织学和免疫组织化学评估、DNA和RNA测序以及组蛋白翻译后修饰（HPTM）分析。通过用组蛋白去乙酰化酶抑制剂quisinostat处理ALI PDOs并比较其与对照组的反应，评估该模型的药物筛选潜力。结果：成功建立UM ALI PDOs，并保留了原发肿瘤的免疫表型和遗传变异。基因表达谱显示PDOs与原发肿瘤相似，主要差异在于微环境相关信号。表观遗传分析证实整体HPTM景观保持稳定。用quisinostat处理PDOs导致转录重编程和预期的表观遗传反应，乙酰化标记增加。结论：UM ALI PDO模型再现了原发UM的遗传和表观遗传特征，有望作为未来分子研究和个性化治疗策略测试的平台。