白发症预测转移性黑色素瘤对免疫检查点阻断的持久应答：一项多中心队列研究

背景：免疫检查点阻断（ICB）改善了转移性黑色素瘤患者的生存结局。然而，高达65%的患者出现原发性耐药，且近半数初始应答者获得性耐药。ICB的临床效用还受到频繁的免疫相关不良事件（irAE）的制约，这些不良事件随治疗时间延长而严重程度和频率增加。因此，一个关键挑战是识别临床上可及的标志物以预测持久的ICB应答。虽然既往报道提示皮肤irAE的发生可能反映强健的抗肿瘤免疫应答，但将特定类型皮肤irAE与临床ICB获益联系起来的证据有限。方法：在这项回顾性多中心研究中，我们调查了2012年4月至2025年8月期间接受ICB治疗的741例不可切除III/IV期黑色素瘤患者队列。在六家德国皮肤癌中心收集了患者人口统计学、肿瘤特征、治疗方案和生存结局。我们根据皮肤AE类型将患者分层为体表皮肤白变（白癜风）、毛发白变（白发症）或其他皮肤AE。主要终点包括无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。结果：在741例符合条件的患者中，221例在中位随访48个月内发生皮肤irAE。其中，我们观察到白发症患者中17.2%出现肿瘤复发，白癜风患者为57.7%，其他皮肤irAE患者为60.0%。相应地，我们检测到白发症患者的ORR显著提高（93.1% vs 58.8% vs 38.8%，p<0.001）、PFS延长（未达到，NR，vs 31个月 vs 9个月，p<0.001）和总生存期延长（NR vs NR vs 69个月，p<0.001）。关键的是，无论初始肿瘤负荷、治疗持续时间或是否存在黑色素瘤脑转移，白发症患者的肿瘤控制均增强。虽然其他AE通常在ICB开始早期出现，但白发症是晚期事件，中位发生时间为6个月。结论：我们的研究将白发症确定为一种独特的、免疫学信息标志物，与强烈且持久的ICB应答相关，易于在常规临床环境中应用。白发症的检测可能补充放射影像学用于ICB治疗持续时间和早期停药的临床决策，并为利用针对黑色素瘤抗原的表位特异性T细胞应答的转化研究提供窗口。