靶向实体瘤中的CD6：itolizumab概念验证试验的安全性、早期疗效及机制见解

背景：CD6是癌症免疫治疗中有前景的靶点，临床前证据支持其在调节免疫反应中的作用。这值得进一步研究当前的CD6靶向治疗，可能带来新的抗肿瘤疗法。然而，靶向CD6在实体瘤中的临床效果尚未被探索。方法：这项概念验证研究是抗CD6单克隆抗体itolizumab在晚期、高度异质性实体瘤患者中的首次人体安全性和早期有效性评估。治疗分两个阶段：诱导期和维持期。在诱导期，A组接受100 mg每周一次共九剂；B组接受200 mg每两周一次共五剂。完成诱导后，患者21天后进入维持期，接受100 mg每21天一次，最多六剂。主要终点是安全性；次要目标包括疾病控制、生存以及探索性分子机制和血液生物标志物。结果：Itolizumab表现出良好的安全性特征，没有因安全性相关的治疗中止，没有相关的严重不良事件，也没有意外毒性。在这个经过大量治疗、未选择生物标志物的人群中，A组25%和B组20%实现了疾病控制，A组1年生存率为26%，B组为15%。机制上，离体分析表明itolizumab下调CD6，增加可溶性CD6水平，并促进CD8和NK细胞的细胞毒性表型。此外，患者来源的外周血单个核细胞表现出针对CD318+癌细胞的特异性体外杀伤能力增强。该抗体还调节外周淋巴细胞中的PD-1表达，促进NK细胞活性，同时维持CD8+ T细胞上的抑制信号并减少T辅助细胞过度活化。这些发现支持itolizumab的双重作用，即增强抗肿瘤反应，同时通过减少脱靶炎症和避免与免疫检查点疗法相关的免疫相关不良事件来防止自身免疫样效应。结论：总体而言，这些发现支持进一步开发itolizumab作为一种合理的免疫调节策略，对晚期实体瘤具有良好的安全性特征，特别是在表达CD318的肿瘤中以及作为合理联合方案的一部分。