多模态分子图谱分析揭示进行性右心室功能障碍的可靶向机制

背景：右心室功能障碍（RVD）是多种心血管疾病死亡率的强预测因子。目前尚不清楚RVD的严重程度是否对应于不同的细胞和分子改变，这对于确定最佳治疗靶点具有重要意义。为填补这一知识空白，我们对具有不同程度右心室损害的肺动脉环缩（PAB）猪进行了多组学评估。方法：根据右心室射血分数将PAB猪分为轻度RVD组（38±4%）和重度RVD组（20±8%）。对对照组、轻度RVD组和重度RVD组动物的右心室组织进行了单核RNA测序、线粒体和细胞质蛋白质组学以及磷酸化蛋白质组学分析。组织学分析验证了多组学发现。结果：心脏MRI显示轻度和重度RVD猪出现进行性结构和功能改变。snRNA-seq表明，随着RVD进展，心肌细胞丢失、efferocytosis受损的巨噬细胞积累以及内皮细胞和周细胞失调。转录组和蛋白质组联合分析显示，随着RVD恶化，心肌细胞复合代谢损伤逐步加重。重度RVD中右心室微血管受损，表现为内皮细胞/周细胞基因调控改变、右心室切片中共定位模式改变以及心肌细胞HIF1A转录本表达增加。对线粒体和全局蛋白质稳态的分析显示，线粒体蛋白质稳态受损更严重，包括线粒体蛋白酶、伴侣蛋白和核糖体下调。矛盾的是，重度RVD中细胞质核糖体上调。与重度RVD相比，轻度RVD中预测的激酶组和磷酸酶组发生独特改变。最后，多组学方法整合确定了核糖毒性应激反应的激活、巨噬细胞efferocytosis受损和线粒体未折叠蛋白反应不足是重度RVD的潜在贡献因素。多物种比较表明，核糖毒性应激反应是RVD中最保守的致病反应。结论：我们的多组学分析定义了进行性RVD的细胞和分子景观，并提出了可能促进进行性右心室功能障碍的可成药通路。未来需要研究确定干预这些通路如何影响右心室表型。