血浆瓜氨酸显著降低提示儿童急性髓系白血病诱导治疗期间严重肠道黏膜屏障损伤

Pronounced Reductions in Plasma Citrulline Indicate Severe Intestinal Mucosal Barrier Injury During Induction Therapy for Pediatric Acute Myeloid Leukemia

作者信息Carla Warley Kjær, Maria Ebbesen Sørum, Silvia De Pietri, Claus Moser, Malene Johanne Petersen, Marianne Hoffmann, Henrik Hasle, Sarah Weischendorff, Klaus Müller
PMID42466613
发布时间2026-11
DOI10.1111/ejh.70267

实验完整度

中

前瞻性队列,20例患儿,每周检测瓜氨酸,分析CRP、发热和BSI相关性,但无机制验证和干预实验。

主要模型

20例儿童AML患者 NOPHO-DBH AML 2012方案诱导I和II疗程

重点核对

血浆瓜氨酸浓度:第1、8、15、22、29天检测,LC-MS/MS法,内标为L-citrulline (4,4,5,5-D4)。 CRP水平:每日检测,免疫比浊法,正常上限10 mg/L,记录最高值。 发热定义:单次体温≥38.5°C或持续>38.0°C超过1小时。 BSI定义:血培养检出细菌或真菌病原体,皮肤污染菌需两次阳性。 化疗方案:诱导I为MEC或DxEC,诱导II为ADxE或FLADx,具体剂量见Methods。

摘要

目的:儿童急性髓系白血病(AML)化疗方案常伴随发热发作、全身性炎症和血流感染(BSI)。黏膜屏障损伤可能参与这些并发症的发生,但其在儿童AML中的作用尚未被研究。本研究采用血浆瓜氨酸评估黏膜屏障损伤,并分析其与炎症、发热及BSI的关联。方法:前瞻性纳入20例1–16岁AML患儿,在两个诱导疗程(NOPHO-DBH AML 2012方案)期间进行研究。每个疗程第1–29天每周测定血浆瓜氨酸。结果:所有患者在两个诱导疗程中瓜氨酸均显著降低,第15天达最低点,第29天恢复。19/20例患者出现C反应蛋白(CRP)>50 mg/L,10/20例发生BSI。诱导I期间所有患者均出现发热,诱导II期间16/19例出现发热。严重黏膜损伤(瓜氨酸AUC)与较高CRP和较多发热天数相关,尤其在诱导II期间(rs = −0.72,p = 0.0011;rs = −0.47,p = 0.06)。发生BSI的患者在诱导II后第22天和第29天瓜氨酸水平更低(11.1 vs. 16.2 μM,p = 0.024)和(10.1 vs. 17.3 μM,p = 0.012)。结论:儿童AML治疗引起显著黏膜屏障损伤,与炎症和感染并发症相关,可能成为支持性干预的靶点。

实验结论

提炼研究问题、关键发现与证据,快速把握文章的核心贡献。

研究问题
儿童AML诱导治疗中肠道黏膜屏障损伤的严重程度及其与全身炎症和血流感染的关系。
核心机制
化疗引起肠道黏膜屏障损伤,导致瓜氨酸降低,进而与全身炎症和感染并发症相关。
主要证据
20例AML患儿在两个诱导疗程中血浆瓜氨酸显著降低,并与CRP升高和发热天数相关,BSI患者瓜氨酸恢复延迟。
研究意义
量化黏膜屏障损伤可能有助于风险分层,并为支持性干预提供潜在靶点,以减少儿童AML诱导期间的感染和炎症并发症。

研究路径

按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。

1

患者纳入与样本采集

建立前瞻性儿童AML队列并收集临床和生化数据。

纳入20例1–18岁AML患儿,在诱导I和II期间第1、8、15、22、29天采集血样,收集BSI、发热和CRP数据。

2

瓜氨酸测定

评估肠道黏膜屏障功能。

使用LC-MS/MS测定血浆瓜氨酸浓度,内标为L-citrulline (4,4,5,5-D4)。

3

临床数据收集与定义

评估炎症和感染并发症。

从医疗记录收集BSI、发热和CRP数据,按定义分类BSI和发热。

4

统计分析

分析瓜氨酸与CRP、发热、BSI的关联。

使用混合模型分析瓜氨酸变化,计算AUC,Spearman相关,Wilcoxon检验。

研究方法

按研究目的归类文中使用的方法,便于定位所需技术。

产品清单

实验环节名称品牌货号
ExionLC AD超高效液相色谱系统AB Sciex--
Sciex QTRAP 6500+质谱仪AB Sciex--
L-瓜氨酸(4,4,5,5-D4)Cambridge Isotope Laboratories--
Modular P模块Roche--

关键环节

汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。

环节核对要点
瓜氨酸测定
血样采集时间点:第1、8、15、22、29天;离心条件:1100g 10min 4°C;储存条件:−80°C;检测方法:LC-MS/MS;内标:L-citrulline (4,4,5,5-D4);设备:ExionLC AD和QTRAP 6500+。
阅读提示:Methods 2.3 Citrulline Measurements
BSI定义
血培养阳性,皮肤污染菌需两次阳性且72h内相同菌种,同一菌种10天内为单次发作,多菌种为多微生物BSI。
阅读提示:Methods 2.4 Bloodstream Infections, Fever and C-Reactive Protein
发热定义
单次体温≥38.5°C或持续>38.0°C超过1小时。
阅读提示:Methods 2.4
CRP检测
每日检测,免疫比浊法,正常上限10 mg/L,记录最高值。
阅读提示:Methods 2.4
化疗方案
诱导I:MEC或DxEC,具体剂量和天数;诱导II:ADxE或FLADx,具体剂量和天数;鞘内MTX剂量年龄调整。
阅读提示:Methods 2.2 Induction Therapy