237例重型血友病A患者免疫耐受诱导结局的决定因素

Determinants of Immune Tolerance Induction Outcomes in 237 Persons With Severe Hemophilia A

作者信息Marcus Fager Ferrari, Josefin Roslund, Eric Manderstedt, Erik Berntorp, Jan Astermark, Malmö and Hemophilia Inhibitor Genetics Study Investigators

PMID42492911

期刊Eur J Haematol

发布时间2026-11

DOI10.1111/ejh.70269

来源查看原文

实验完整度

中

回顾性队列研究，237例患者，含F8变异、HLA分型、抑制物滴度及多变量logistic回归建模，但无独立功能验证实验。

主要模型

237例重型血友病A患者（FVIII<1%，抑制物≥1 BU/mL） HIGS队列患者 Malmö血友病中心患者

重点核对

历史峰值抑制物滴度：≤5、>5–25、25–200、200–1000、>1000 BU/mL分组 F8变异类型：倒位、小插入/缺失、无义、错义、大片段缺失、剪接位点抑制物检出时年龄（连续变量，年） ITI方案剂量：低（<50 units/kg/day）、中（50–99 units/kg/day）、高（≥100 units/kg/day） ITI结局定义：成功为正常回收率和半衰期或Bethesda滴度阴性且对FVIII治疗反应正常

摘要

针对因子VIII（FVIII）的免疫反应，采用免疫耐受诱导（ITI）进行治疗以清除该反应，已在血友病A（HA）中应用，其成功率、成本及治疗负担各不相同。本研究旨在识别可预测ITI成功的标志物。数据来自237例重型HA患者（FVIII水平<1%），这些患者有持续FVIII抑制物史≥1 BU/mL，并已接受ITI治疗。评估了与ITI结局相关的体质性和临床变量，并构建了多变量logistic回归模型。F8变异、抑制物检出时年龄和历史峰值抑制物滴度与ITI结局相关。HLA DRB1*1501和DQB1*0602彼此连锁，但与ITI结局不相关。在多变量校正模型中，大片段基因缺失、峰值滴度≥25 BU/mL以及抑制物检出时年龄较高与ITI成功率显著降低相关。预测模型的判别效能为0.87（95%置信区间[CI]，0.85–0.93），包含历史峰值滴度；不包含时为0.69（95% CI，0.64–0.80）。我们得出结论：峰值抑制物滴度是ITI结局的关键决定因素，需要定义额外的体质性标志物以在临床环境中进行有用的预测。

研究队列建立与数据收集

构建包含重型血友病A且接受ITI的患者队列，收集临床和体质性变量。

纳入Malmö血友病中心自1980年以来的重型HA患者及HIGS队列中因持续抑制物≥1 BU/mL而接受ITI的患者；回顾性收集患者日记数据，包括出生日期、种族、抑制物检出日期、ITI开始日期、ITI方案类型和剂量、历史峰值抑制物滴度等。F8变异在Skåne大学医院/Lund大学或德国波恩大学实验血液学与输血医学研究所进行特征分析；HLA II类等位基因在波恩研究所进行特征分析。

ITI结局评估与分组

根据预设标准判定ITI成功或失败，并按抑制物反应类型和历史峰值滴度分组。

由研究者根据正常回收率和半衰期或Bethesda滴度阴性且对FVIII治疗反应正常来定义ITI成功或失败；抑制物反应类型根据5 BU/mL截断值定义为低反应或高反应；抑制物复发由研究者酌情定义。按历史峰值抑制物滴度（≤5、>5–25、25–200、200–1000、>1000 BU/mL）和F8变异类型等分层分析ITI成功率。

变量与ITI结局的关联分析

评估各临床和体质性变量与ITI成功之间的关联。

使用卡方独立性检验评估各参数分布与ITI成功的关联，p<0.05为显著；对连续变量使用中位数和四分位距汇总，分类变量以计数和百分比报告。分析变量包括抑制物检出时年龄、抑制物反应类型、历史峰值滴度、种族、F8变异类型、HLA II类等位基因、浓缩物类型、ITI方案剂量及免疫调节使用。

多变量校正模型构建与预测效能评估

构建多变量调整的logistic回归模型，评估独立预测因素，并评估模型的判别效能。

将单变量分析中名义显著的变量（历史峰值滴度、F8变异类型、抑制物检出时年龄）纳入多变量调整logistic回归模型，并保留种族作为体质性因素；参考类别定义为历史峰值滴度≤5 BU/mL、倒位、白人、低剂量方案、重组浓缩物；抑制物检出时年龄作为连续变量建模。通过C-statistic和ROC曲线下面积评估模型判别效能，计算全模型及去除历史峰值滴度模型的效能，置信区间通过bootstrapping估计。

实验环节	名称	品牌	货号
数据分析与统计	R 4.5.2	--	--

实验环节

名称

品牌

货号

数据分析与统计

R 4.5.2

环节	核对要点
研究队列纳入	重型HA定义（FVIII<1%）；持续抑制物≥1 BU/mL；ITI治疗史；队列来源（Malmö中心1980年以来及HIGS队列）阅读提示：Methods 2.1 Study Population
ITI方案分类	剂量定义：低<50、中50–99、高≥100 units/kg/day（无免疫调节剂时）；免疫调节方案单独评估；多方案时取最强化方案阅读提示：Methods 2.2 Data Collection
ITI结局定义	成功定义：正常回收率和半衰期或Bethesda滴度阴性且对FVIII治疗反应正常；失败定义由研究者判定；复发定义由研究者酌情判定；低/高反应截断值5 BU/mL 阅读提示：Methods 2.2 Data Collection
历史峰值抑制物滴度分组	分组：≤5、>5–25、25–200、200–1000、>1000 BU/mL；包括ITI前和ITI期间所有滴度；按FIT组建议分类阅读提示：Methods 2.2 Data Collection；Results；Figure 1
F8变异类型分析	变异类型：倒位（内含子22倒位1型和2型、内含子1倒位）、小插入/缺失、无义、错义、大片段缺失、剪接位点；小插入/缺失和无义变异按轻链/重链位置分析；缺失数据9例（3.8%）阅读提示：Methods 2.1 Study Population；Results；Figure 2、Figure 3
多变量模型构建	纳入变量：历史峰值滴度、F8变异类型、抑制物检出时年龄、种族；参考类别定义；年龄作为连续变量；排除治疗剂量和浓缩物类型阅读提示：Methods 2.3 Statistical Methods；Results；Figure 4A；Table 2
预测模型效能评估	全模型C-statistic 0.87（95% CI 0.85–0.93）；去除历史峰值滴度后C-statistic 0.69（95% CI 0.64–0.80）；置信区间通过bootstrapping估计阅读提示：Results；Figure 4B

环节

核对要点

研究队列纳入

重型HA定义（FVIII<1%）；持续抑制物≥1 BU/mL；ITI治疗史；队列来源（Malmö中心1980年以来及HIGS队列）

阅读提示：Methods 2.1 Study Population

ITI方案分类

剂量定义：低<50、中50–99、高≥100 units/kg/day（无免疫调节剂时）；免疫调节方案单独评估；多方案时取最强化方案

阅读提示：Methods 2.2 Data Collection

ITI结局定义

成功定义：正常回收率和半衰期或Bethesda滴度阴性且对FVIII治疗反应正常；失败定义由研究者判定；复发定义由研究者酌情判定；低/高反应截断值5 BU/mL

阅读提示：Methods 2.2 Data Collection

历史峰值抑制物滴度分组

分组：≤5、>5–25、25–200、200–1000、>1000 BU/mL；包括ITI前和ITI期间所有滴度；按FIT组建议分类

阅读提示：Methods 2.2 Data Collection；Results；Figure 1

F8变异类型分析

变异类型：倒位（内含子22倒位1型和2型、内含子1倒位）、小插入/缺失、无义、错义、大片段缺失、剪接位点；小插入/缺失和无义变异按轻链/重链位置分析；缺失数据9例（3.8%）

阅读提示：Methods 2.1 Study Population；Results；Figure 2、Figure 3

多变量模型构建

纳入变量：历史峰值滴度、F8变异类型、抑制物检出时年龄、种族；参考类别定义；年龄作为连续变量；排除治疗剂量和浓缩物类型

阅读提示：Methods 2.3 Statistical Methods；Results；Figure 4A；Table 2

预测模型效能评估

全模型C-statistic 0.87（95% CI 0.85–0.93）；去除历史峰值滴度后C-statistic 0.69（95% CI 0.64–0.80）；置信区间通过bootstrapping估计

阅读提示：Results；Figure 4B

大家都在搜

大家都在搜