GULP1通过脂质介导的肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程驱动胃癌抗PD-1治疗耐药

背景：靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫检查点抑制剂已显著改善多种癌症的治疗，然而仅少数胃癌（GC）患者能获得持久的临床获益。驱动抗PD-1治疗耐药的肿瘤内在机制仍知之甚少。本研究旨在鉴定胃癌免疫治疗耐药的关键调控因子并阐明其功能和机制作用。方法：分析抗PD-1应答和抗PD-1耐药的胃癌患者转录组数据，并与小鼠模型数据及公开的单细胞RNA测序数据集整合。进行功能实验，包括体外实验和体内肿瘤模型，以验证候选基因并探索其在肿瘤进展和免疫治疗耐药中的作用。结果：GULP PTB结构域含吞噬衔接蛋白1（GULP1）被鉴定为胃癌抗PD-1治疗耐药的关键驱动因子。GULP1表达升高与不良预后和对PD-1阻断不利的临床应答相关。GULP1促进胃癌进展并减弱抗PD-1治疗的疗效。在功能上，GULP1通过塑造富含脂质的肿瘤微环境促进CD36+程序性死亡配体1（PD-L1）+肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的积聚和代谢重编程，从而损害CD8+ T细胞功能。在机制上，GULP1通过招募锌指DHHC型棕榈酰转移酶8（zDHHC8）促进胰岛素诱导基因2（INSIG2）棕榈酰化，导致固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）核转位并增强从头脂肪酸生物合成。重要的是，使用甘草酸对Gulp1进行药理学抑制在体内显著恢复了对抗PD-1治疗的敏感性。结论：总之，这些发现揭示了一个先前未被认识的GULP1–脂肪酸–CD36+PD-L1+ TAM–CD8+ T细胞轴，该轴驱动胃癌PD-1阻断耐药，突出GULP1作为有前景的治疗靶点和免疫治疗应答的预测生物标志物。