Hippo信号调控三维培养中人滋养层细胞自发合胞体化

正常的滋养层发育对胎盘功能和妊娠结局至关重要。利用胎盘组织或滋养层干细胞构建的三维球体和类器官培养已成为可再现细胞间相互作用和部分生理环境的模型。滋养层类器官通常包含位于外周与基底膜接触的自我更新细胞滋养层细胞，而核心区域的细胞融合为产生激素的合胞体滋养层。将细胞从基质中取出和/或在悬浮液中培养可逆转这种组织方式。在两种情况下均发生自发合胞体化，但其潜在机制仍知之甚少。为鉴定三维条件下与自发滋养层分化相关的信号通路，将人滋养层干细胞以二维单层形式维持于干细胞状态，或在无外源基质条件下悬浮聚集形成三维培养。比较了二维与三维培养中滋养层亚群标志物的表达和定位。三维培养显示沿外周向合胞体滋养层谱系的自发分化增加，同时细胞滋养层细胞增殖减少。与这一观察一致，BeWo绒毛膜癌细胞在三维培养中绒毛膜促性腺激素水平升高，而HTR8/SVneo永生化滋养层细胞未观察到这一反应。基因表达和通路富集分析发现，三维滋养层干细胞培养中Hippo信号发生改变，多个与YAP1/TAZ-TEAD转录活性相关的基因表达降低。抑制LATS1/2（可激活YAP1/TAZ-TEAD信号）减少了自发合胞体滋养层形成。这些发现提示，YAP1/TAZ-TEAD活性降低可能促进三维滋养层培养中的自组织合胞体化。