选择性组蛋白去乙酰化酶抑制作为H3K27M胶质瘤的治疗相关策略

背景：弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种致死性儿童脑肿瘤，由严重的表观遗传失调驱动，这提示靶向组蛋白去乙酰化酶（HDAC）等表观遗传调控因子可能提供治疗获益。然而，尽管临床前活性良好，目前可用的HDAC抑制剂由于中枢神经系统（CNS）穿透性差和缺乏HDAC亚型选择性，临床转化有限。 方法：我们结合CRISPR/Cas9筛选和药理学HDAC抑制，以识别DMG细胞系中的亚型特异性依赖。使用bulk RNA-seq和HiChIP进行机制研究，并在原位患者来源异种移植小鼠模型中评估治疗效果。 结果：我们鉴定出核定位的Class I HDAC亚型是DMG中的依赖，并证明HDAC2代表一种在患者肿瘤中高表达的选择性依赖。我们进一步鉴定出一种CNS穿透性HDAC抑制剂Compound 26，具有优先的HDAC1/2亚型选择性。转录组和染色质构象分析显示，Compound 26诱导快速转录重编程，恢复生理性脑桥组蛋白模式，并通过染色质重组诱导细胞周期阻滞。与这些效应一致，Compound 26在体外和原位体内模型中减缓DMG生长。 结论：我们的发现确立HDAC2为DMG中关键且具治疗可操作性的依赖。遗传或药理学靶向HDAC2破坏DMG染色质结构并诱导细胞周期阻滞。HDAC1/2选择性抑制剂Compound 26在疾病相关的患者来源异种移植模型中表现出良好的CNS穿透性、耐受性和抗肿瘤活性。总体而言，这些数据支持亚型选择性HDAC抑制作为克服DMG中泛HDAC抑制剂转化局限性的合理策略。