间歇性氯胺酮与神经调控治疗诱发协同的抗抑郁相关作用

背景：历史上，最有效的抗抑郁治疗是电休克疗法（ECT）。ECT会引发认知副作用，通常需要数周内多次治疗才能获得稳健的症状缓解。氯胺酮治疗后可观察到的快速反应，促使人们重新认识药物治疗如何治疗抑郁症。一次亚麻醉剂量输注可在数小时内缓解症状；然而，持续缓解也需要多次给药。临床研究已将ECT与氯胺酮联合以改善治疗结局，但结果不一。方法：我们使用行为药理学和离体海马脑片电生理学，检验以下假设：临床前ECT模型——电惊厥刺激（ECS）与氯胺酮可在成年小鼠中产生协同的抗抑郁相关效应，且依赖于剂量和给药间隔。结果：重复给予氯胺酮（而非ECS）导致一种元可塑性，其特征为海马Schaffer collateral–CA1突触的突触增强幅度增加。通过给予单次亚有效剂量的氯胺酮和ECS，以间歇方式（即24小时间隔）靶向氯胺酮诱导的元可塑性，产生了类似于有效氯胺酮剂量的协同抗抑郁样突触和行为结局。与重复ECS不同，间歇性氯胺酮和ECS给药产生了抗抑郁相关的突触和行为作用，且未损害认知。单独氯胺酮产生的抗抑郁样效应在与单次ECS治疗间歇给药时被延长。当氯胺酮和ECS同时给药时，协同效应被阻止。结论：氯胺酮和ECS表现出时间敏感的协同抗抑郁样作用，提示靶向谷氨酸能突触元可塑性的策略可用于减少副作用，同时增强、加速和延长抗抑郁结局。