成人共济失调毛细血管扩张症的神经疾病进展：一项纵向研究

Neurological disease progression in adults with ataxia telangiectasia: a longitudinal study

作者信息Anke Hensiek, Leonardo Bottolo, May Yung Tiet, Emma Harrison, Elizabeth Ashby, Catarina Olympio, Heather Biggs, Natasha Everett, Katherine Schon, Rita Horvath

PMID42634970

期刊Brain

发布时间2026-08-24

DOI10.1093/brain/awag285

来源查看原文

实验完整度

中

回顾性纵向队列，仅使用SARA临床评分和遗传/分子分类，无独立功能或机制验证实验。

主要模型

成人AT患者队列（n = 82，年龄 > 16岁）经典型AT患者（n = 43）变异型AT患者（n = 39），其中15例携带c.5763-1050A>G UK founder mutation 患者来源的淋巴母细胞样细胞系

重点核对

队列纳入标准：年龄 > 16岁，由Papworth Hospital神经科医生评估，仅纳入先证者（n = 82） AT分类依据：经典型为ATM蛋白缺失，变异型为残留ATM蛋白或保留ATM激酶活性 SARA评估次数：整个队列平均4次，经典型4次，变异型5次；首次随访平均16个月，SARA评估间平均32个月统计模型：线性混合效应模型，前向时间（自诊断年龄起的疾病持续时间），包含时间二次项、AT类型、ATM蛋白、恶性肿瘤史、死亡状态及其交互作用，随机效应包括时间和参与者 Box–Cox变换用于SARA评分，并重复二项分布分析验证

摘要

共济失调毛细血管扩张症（AT）是一种罕见的、多系统神经退行性疾病，具有显著的临床异质性。关于神经功能进展的纵向数据仍然有限，限制了人们对疾病机制的理解和治疗试验的设计。我们分析了来自迄今已发表的最大成人AT队列（n = 82，年龄 > 16岁）的纵向共济失调评估与评级量表（SARA）数据。采用线性混合效应模型估计最早可获得的神经学评估（基线）时的严重程度以及经典型和变异型AT的年度进展速率（分/年），并检查临床和遗传修饰因素。神经功能损害进展，SARA平均每年增加0.38分。经典型AT成人比变异型AT患者受累更严重，基线时SARA评分约高8–9分。然而，成年期经典型与变异型AT的神经功能进展相似（0.33 vs 0.41分/年），其中包括15例携带反义寡核苷酸可靶向的c.5763-1050A>G变异的个体。尽管AT亚型在儿童期和青少年期存在显著差异，但成年后神经功能衰退的速率趋于相似，与亚型或基因型无关。SARA仍然是一种有用的结局指标，但可能低估晚期疾病和非小脑领域的进展。这些发现为咨询、预后判断以及干预试验设计（包括突变特异性治疗）提供了信息。

患者队列建立与临床数据收集

建立成人AT纵向队列并收集人口学、临床和遗传特征。

回顾性收集Papworth Hospital National Adult AT Service的88例成人AT病例资料，纳入82例年龄>16岁的先证者，记录症状发作年龄、诊断年龄、SARA评分、 mobility状态、恶性肿瘤史和生命状态。

AT分子与遗传分类

根据ATM蛋白和激酶活性将患者分类为经典型或变异型AT，并鉴定基因突变。

通过Sanger测序或全基因组测序鉴定ATM突变；从患者血液建立淋巴母细胞样细胞系，进行ATM表达免疫印迹和ATM活性测定。

纵向SARA轨迹建模

估计成人AT神经功能进展速率并比较经典型与变异型AT的差异。

使用线性混合效应模型（LMM）分析SARA评分随疾病持续时间的变化，模型包含前向时间、时间平方、AT类型、ATM蛋白、恶性肿瘤史、死亡状态及其交互作用，并调整性别、种族、诊断年龄和评估神经科医生。

亚组分析与敏感性验证

评估UK founder mutation携带者、恶性肿瘤史和死亡状态对SARA进展的影响，并验证模型稳健性。

对15例携带c.5763-1050A>G突变的变异型AT患者与24例非携带者进行比较；使用二项分布模型重复分析；使用潜在类别混合效应模型探索未测量的患者亚组。

环节	核对要点
患者队列与临床评估	纳入年龄 > 16岁；仅纳入先证者；队列n=82；基线定义；SARA评估由神经科医生完成；SARA评估次数和间隔阅读提示：Methods 'Study design and patients' 及 Table 1
AT分类与分子遗传学	经典型AT定义（ATM蛋白缺失）；变异型AT定义（残留ATM蛋白或激酶活性）；测序方法；淋巴母细胞样细胞系建立阅读提示：Methods 'Molecular and genetic studies'
SARA轨迹建模	前向时间定义；模型固定效应和随机效应；Box–Cox变换；R包lmer和lcmm使用；统计显著性阈值阅读提示：Methods 'Statistical analysis' 及 Supplementary material 'Methods'
UK founder mutation亚组分析	突变携带者n=15；非携带者n=24；比较方法；统计效力限制阅读提示：Results 'Trajectory of SARA score over disease duration for a subset of patients with variant AT carrying the c.5763-1050A>G mutation' 及 Supplementary Tables 6–8

环节

核对要点

患者队列与临床评估

纳入年龄 > 16岁；仅纳入先证者；队列n=82；基线定义；SARA评估由神经科医生完成；SARA评估次数和间隔

阅读提示：Methods 'Study design and patients' 及 Table 1

AT分类与分子遗传学

经典型AT定义（ATM蛋白缺失）；变异型AT定义（残留ATM蛋白或激酶活性）；测序方法；淋巴母细胞样细胞系建立

阅读提示：Methods 'Molecular and genetic studies'

SARA轨迹建模

前向时间定义；模型固定效应和随机效应；Box–Cox变换；R包lmer和lcmm使用；统计显著性阈值

阅读提示：Methods 'Statistical analysis' 及 Supplementary material 'Methods'

UK founder mutation亚组分析

突变携带者n=15；非携带者n=24；比较方法；统计效力限制

阅读提示：Results 'Trajectory of SARA score over disease duration for a subset of patients with variant AT carrying the c.5763-1050A>G mutation' 及 Supplementary Tables 6–8

大家都在搜

大家都在搜