FGFR1/KLB-MFG-E8 维持微血管完整性与适应性心脏重构

背景：心脏内皮缺陷是心脏病理重构和功能障碍的促成因素，并可受心肌细胞影响。本研究探讨糖尿病条件下心肌细胞与内皮细胞之间的心脏保护性串扰。方法：通过高脂高蔗糖饮食联合低剂量链脲佐菌素在雄性和雌性小鼠中诱导2型糖尿病。通过将floxed小鼠与αMHC-Cre转基因小鼠杂交实现心肌细胞特异性FGFR1或KLB缺失，并通过重组腺相关病毒9递送系统或给予重组蛋白评估治疗潜力。利用多种体外模型研究糖尿病样条件下的机制。通过转录组学、蛋白质组学、细胞因子阵列、血管生成实验、组织学和荧光素酶报告基因实验探索分子机制。结果：人糖尿病心脏表现出血管生成通路受损，伴心肌毛细血管密度显著降低。多组学分析还揭示小鼠糖尿病心脏中FGFR1通路改变。心肌细胞特异性FGFR1和KLB敲除小鼠均表现出毛细血管丰度降低并发生失代偿性心脏重构。机制研究确定CEBPβ是FGFR1/KLB通路下游转录因子，调控心肌细胞中MFG-E8表达。心肌细胞分泌的MFG-E8增强内皮细胞活力和分支。重要的是，共同恢复心脏FGFR1和KLB可挽救对心脏的有害影响，而单独过表达任一基因均不足，突显其抗糖尿病应激的协同作用。最后，遗传或药理学增强MFG-E8可逆转心肌毛细血管稀疏并改善心脏功能，尽管在雄性中治疗效果更明显。结论：我们的发现证明了FGFR1/KLB介导的通过心肌细胞-内皮细胞串扰的心脏保护机制，并提供证据表明保留适应性重构是缓解两性心力衰竭的有前景策略。