建立ARCA注册队列
构建RA合并既往癌症患者的全国性多中心真实世界队列，以评估DMARDs的癌症安全性。
由西班牙马德里风湿病学会发起全国公开招募，24个中心参与，纳入2024年4月至2025年4月期间符合2010 ACR/EULAR RA分类标准、年龄>18岁、癌症诊断由专科医生确定、且在癌症诊断后启动/重启/更换任何DMARD的患者。排除其他炎症性关节炎或自身免疫病、原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或惰性癌症。
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类风湿关节炎合并既往癌症患者中bDMARDs和tsDMARDs相关的新发原发癌、局部区域进展或转移风险：来自ARCA注册研究的见解
Risk of new primary cancer, locoregional progression or metastasis associated with bDMARDs and tsDMARDs in patients with rheumatoid arthritis and prior cancer: insights from the ARCA registry
实验完整度
中全国性多中心回顾性队列，728例患者，80例癌症事件，采用Cox回归及LASSO校正，并有多个亚组敏感性分析，但无体外、动物或机制验证
主要模型
RA合并既往癌症患者全国性多中心注册队列（ARCA，728例） 24个中心接受csDMARDs、TNFi、IL6i、CD20i、tsDMARDs或CTLA4-A治疗的患者
重点核对
既往癌症类型分布：实体瘤651例（89%）、血液系统肿瘤48例（6.6%）、黑色素瘤27例（3.7%） 各治疗组治疗启动例数：csDMARDs 725、TNFi 313、IL6i 120、CD20i 132、tsDMARDs 94、CTLA4-A 97 随访期间癌症事件：80例，累计暴露11 022人年，总体发病率7.3/1000人年（95%CI 5.8至9.0） 主要统计模型：校正Cox比例风险回归，以csDMARDs为参照，校正年龄、性别、吸烟、肥胖 敏感性分析分层：既往是否使用过高级治疗、暴露持续时间（<2年或>2年）、既往癌症状态（缓解或活动）
摘要
目的：在真实世界中比较类风湿关节炎（RA）合并既往癌症患者接受不同改善病情抗风湿药（DMARDs）策略时新发原发癌、局部区域进展或转移的风险。方法：ARthritis and CAncer注册研究是一项全国性回顾性研究，纳入RA合并既往癌症的患者。收集的变量包括RA特征、接受的DMARDs、癌症类型和人口学资料。主要结局是随访期间新发原发癌、局部区域进展或转移的发生。使用校正Cox回归模型估计癌症事件的HR。以涉及传统合成（cs）DMARDs的治疗策略作为比较参考。结果：在728例RA患者中，累计暴露11 022年期间共识别80例癌症，总体癌症发病率为每1000人年7.3（95%CI 5.8至9.0）。与csDMARDs相比，所有癌症的校正HR（95%CI）分别为：肿瘤坏死因子抑制剂0.94（0.73至1.21）、IL6抑制剂1.03（0.61至1.74）、CD20抑制剂0.81（0.46至1.42）、靶向合成DMARDs 0.6（0.26至1.4）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4类似物0.74（0.41至1.34）。在校正暴露持续时间、高级治疗线数或既往癌症状态后，未观察到癌症风险差异。结论：这些真实世界数据未发现RA合并既往癌症患者接受不同DMARDs策略时新发原发癌、局部区域进展或转移的风险存在差异。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 在真实世界中，RA合并既往癌症患者接受不同DMARDs策略时，新发原发癌、局部区域进展或转移的风险是否存在差异。
- 核心机制
- 文中未明确说明
- 主要证据
- ARCA全国性多中心回顾性注册研究纳入728例RA合并既往癌症患者，随访期间共80例癌症事件，累计暴露11 022人年，总体癌症发病率为7.3/1000人年（95%CI 5.8至9.0）。与csDMARDs相比，各b/tsDMARDs策略的校正HR均无统计学差异。
- 研究意义
- ARCA是首个专门设计用于评估RA合并既往癌症患者中高级治疗癌症风险的注册研究，其真实世界数据可为该人群的治疗决策提供证据，但仍需超长期药物警戒研究确认。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
回顾性数据收集与治疗分组
收集人口学、RA特征、合并症、癌症特征及DMARDs暴露信息，并按治疗策略分组。
通过电子健康记录回顾性收集数据，使用REDCap平台。患者在癌症诊断后任何时间接受过以下治疗即归入相应组：csDMARDs（甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特或羟氯喹）、TNFi（英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、赛妥珠单抗）、IL6i（托珠单抗、sarilumab）、CD20i（利妥昔单抗）、tsDMARDs（tofacitinib、baricitinib、upadacitinib、filgotinib）和CTLA4-A（阿巴西普）。
主要结局判定与随访
判定随访期间新发原发癌、局部区域进展或转移的发生。
主要结局为随访期间、启动/重启/更换任何csDMARD或b/tsDMARD后发生的新发原发癌、局部区域进展或转移。采用“曾经暴露”药物模型归因事件。无事件患者右删失于死亡、失访或研究观察期结束。
统计分析
估计不同DMARDs策略与癌症风险的关联。
计算粗发病率（每1000人年）及95%CI（精确Poisson法）。采用Kaplan-Meier曲线估计癌症概率。以csDMARDs为参照构建多变量Cox比例风险回归模型，使用LASSO回归（alpha=1，交叉验证确定lambda）选择混杂因素。预先指定的临床相关变量（治疗组、性别、发病年龄）不惩罚。使用scaled Schoenfeld残差验证比例风险假设。所有Cox模型使用稳健夹心方差估计。
敏感性分析
评估主要发现的稳健性。
按以下临床特征对全数据集进行分层：既往未暴露于高级治疗vs既往>1种高级治疗；暴露持续时间<2年或>2年；既往癌症状态（缓解vs活动）。在每个分层内，使用主要LASSO回归确定的协变量结构重新拟合Cox模型，报告事件数、人年、粗发病率和校正HR。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 数据收集 | 研究电子数据采集平台 | -- | -- |
| 统计分析 | R软件 | R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 研究设计与纳入排除 | 研究类型为全国性多中心回顾性观察研究；纳入2010 ACR/EULAR RA分类标准、年龄>18岁、癌症诊断后启动/重启/更换任何DMARD的患者；排除其他炎症性关节炎或自身免疫病、原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或惰性癌症 阅读提示：Methods的Study design和Population小节 |
| 治疗分组与暴露定义 | 治疗分组为csDMARDs、TNFi、IL6i、CD20i、tsDMARDs和CTLA4-A；暴露定义为癌症诊断后任何时间接受过该治疗；患者可同时归入多个暴露组；采用ever-exposed模型归因事件 阅读提示：Methods的Population和Treatment exposure小节，以及表1 |
| 主要结局与随访 | 主要结局为新发原发癌、局部区域进展或转移；随访时间从首次暴露日期至癌症发生，无事件者右删失于死亡、失访或观察期结束 阅读提示：Methods的Primary outcomes和Statistical analysis小节 |
| 统计模型与协变量校正 | 以csDMARDs为参照的多变量Cox比例风险回归；LASSO回归选择混杂因素（alpha=1，交叉验证确定lambda）；预先指定不惩罚变量为治疗组、性别和发病年龄；校正后模型纳入年龄、性别、吸烟、肥胖；使用稳健夹心方差估计 阅读提示：Methods的Statistical analysis小节，以及表2脚注 |
| 敏感性分析分层条件 | 按既往高级治疗暴露（无vs>1种）、暴露持续时间（<2年 vs >2年）和既往癌症状态（缓解vs活动）分层；各分层内使用主要LASSO回归确定的协变量结构重新拟合Cox模型 阅读提示：Methods的Statistical analysis小节，以及在线补充图2-4 |