抗PD-1抗体与PEG-IFNα序贯联合治疗慢性乙型肝炎患者：HBsAg清除与增强的T细胞应答相关

聚乙二醇干扰素-α（PEG-IFNα）在实现慢性乙型肝炎（CHB）患者功能性治愈方面疗效欠佳，部分原因在于HBV特异性T细胞功能受损。我们开展了一项初步研究（ClinicalTrials.gov: NCT06457477），探索抗PD-1抗体（αPD-1）与PEG-IFNα应答引导序贯策略的疗效、安全性及免疫学变化。纳入10例接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗且病毒学抑制的CHB患者，所有患者既往均接受过PEG-IFNα治疗，入组时HBsAg水平≤200 IU/mL。患者继续背景NA治疗并接受αPD-1（信迪利单抗）治疗最长24周；若第12周HBsAg下降<1 log10 IU/mL，则加用PEG-IFNα。对靶向表面、核心和聚合酶肽池的HBV特异性T细胞应答进行定量，并纵向评估血浆炎症蛋白。9例患者完成研究，6例实现HBsAg清除：3例在NAs联合αPD-1治疗期间（A组），3例在加用PEG-IFNα后（B组）。6例患者在治疗停止后24周均维持HBsAg阴性。大多数不良事件为1-2级。在若干实现HBsAg清除的患者中观察到HBV特异性IL-2和IFN-γ应答增加，而无应答者（C组）中此类应答仍然有限。在12种预设细胞因子中，IL-10显示出早期纵向差异，A组第3周水平较高。探索性分析显示，第3周IL-10与早期ALT升高及随后的HBsAg下降呈正相关。这些发现支持在更大规模、对照、特征明确的队列中进一步评估应答引导的序贯免疫治疗策略。