SERPINE1启动子变异与病毒及生物制剂治疗下气道反应差异

背景：SERPINE1基因（编码纤溶酶原激活物抑制物-1，PAI-1蛋白）中常见的功能性启动子多态性（4G4G/4G5G）与更频繁的哮喘急性发作相关。目的：我们检测了病毒性疾病期间基因型特异性的气道转录组反应，以及基因型如何在伴或不伴mepolizumab治疗的哮喘急性发作中调节这些反应。方法：来自T2富集的城市哮喘MUPPITS-1和MUPPITS-2队列中6-17岁易发急性发作哮喘儿童亚组的鼻灌洗样本用于RNA测序和遗传学研究。进行表达数量性状位点（eQTL）分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA），以确定病毒性疾病期间PAI-1基因型对基因表达的调节，以及基因型与共表达基因网络（模块）平均表达水平的关联。进行线性回归分析以评估mepolizumab与PAI-1启动子变异之间的相互作用。结果：风险基因型与基线时较低的SERPINE1表达相关，但在病毒性疾病过程中表达水平较高（p<0.02）。在具有风险等位基因的个体中，病毒性疾病期间包括免疫/TLR信号传导在内的4个共表达基因网络表达增加，一个网络（核糖体）表达减少。携带风险等位基因且接受mepolizumab治疗但未发生急性发作的病毒性疾病受试者，其嗜酸性粒细胞和黏液高分泌基因网络表达较高。在携带风险等位基因且接受mepolizumab治疗但进展为急性发作的受试者中，与安慰剂组相比，嗜酸性粒细胞信号网络减少，但涉及TGF-β/SMAD3和上皮完整性受损的基因网络增加。多个药物-基因相互作用显著（p<0.05，FDR）。结论：在携带风险等位基因的哮喘儿童中，鼻灌洗SERPINE1转录本在病毒性疾病期间增加，而在不携带该等位基因的儿童中不增加。在哮喘急性发作中，风险等位基因与TGF-β/SMAD3和上皮通路的增强相关，并且对T2调节剂mepolizumab表现出差异性的气道转录组反应。