PTPN22作为新型治疗靶点：NK细胞治疗的关键细胞内检查点

背景：PTPN22是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族成员，近期被发现在适应性免疫细胞中作为细胞内调节因子发挥作用。然而，尽管PTPN22在固有免疫细胞中高表达，其在自然杀伤（NK）细胞中的功能仍不清楚。方法：我们分析了单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集和癌症基因组图谱（TCGA），以评估NK细胞中PTPN22的表达及其与临床结局的关联。我们建立了CRISPR介导的PTPN22敲除平台用于NK细胞基因编辑，并通过遗传缺失和药理学抑制在多种NK细胞平台中评估PTPN22功能。针对血液系统肿瘤和实体瘤靶点（包括CD19+和间皮素阳性（MSLN+）癌细胞）评估了细胞毒性和细胞因子产生。在Nalm6异种移植模型中测试了PTPN22敲除（PTPN22KO）抗CD19/CAR-NK92细胞。结果：已发表的scRNA-seq数据集显示PTPN22在肿瘤浸润NK细胞中高表达。PTPN22高表达NK细胞在炎症和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中表现出应激和功能障碍特征，TCGA中PTPN22表达升高与患者生存较差相关。PTPN22的遗传缺失或药理学抑制增强了NK细胞细胞毒性和促炎细胞因子释放，并改善了嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞对CD19+和MSLN+靶点的抗肿瘤活性。PTPN22KO在基于细胞因子的TME样条件下保留了CAR-NK细胞功能，并在长期肿瘤暴露期间改善了原代抗CD19 CAR-NK细胞的功能持久性。PTPN22KO NK和CAR-NK细胞在炎症条件下显示信号转导和转录激活因子3（STAT3）磷酸化增加或保留，以及FAS表达降低。值得注意的是，PTPN22KO抗CD19/CAR-NK92细胞在体内表现出优越的抗白血病活性，并显著延长了生存期，优于非敲除对照。结论：这些发现确定了PTPN22作为一种限制NK和CAR-NK细胞功能的新型细胞内检查点。靶向删除PTPN22代表了一种有前景的策略，可增强未经修饰和CAR工程化NK细胞在癌症免疫治疗中的疗效和持久性。