最佳预后植入前遗传学检测周期中多基因胚胎筛查的情境特异性评估

研究问题：在最佳预后植入前遗传学检测（PGT）周期中——定义为可获得多个可移植胚胎——多基因胚胎筛查（PES）能否提供有意义的、情境依赖的分层，从而可能影响胚胎优先排序？ 摘要答案：在一个姐妹对乳腺癌验证队列中，多基因风险评分（PRS）显示出适度的预测性能；当回顾性应用于胚胎时，建模易感性的差异是情境依赖的，主要受可用胚胎数量、父母多基因风险谱、PRS有限的区分能力以及疾病相关单基因变异存在的影响。 已知信息：在PGT中使用PES作为胚胎排序工具仍存争议。其潜在效用取决于胚胎可用性和临床情境，然而在真实世界PGT环境中的实证评估仍有限。 研究设计、规模、持续时间：这项回顾性研究结合了（i）使用184对患病-未患病姐妹的家族验证，以及（ii）对310个单基因病PGT（PGT-M）周期中1722个胚胎的胚胎水平分析。模拟建模估计了在不同临床和遗传情境下建模的胚胎水平PRS百分位排名的差异。 参与者/材料、场所、方法：使用患病和未患病姐妹对评估乳腺癌PRS的家族性能。使用PGT-M周期的胚胎基因型数据在不同条件下建模PES，包括可移植胚胎数量、致病单基因变异的存在以及父母PRS百分位分层。 主要结果与偶然的作用：家族内PRS区分度适度：PRS分布前10%的姐妹患乳腺癌的几率比其姐妹高4.07倍（95% CI：1.55–6.33）。在PGT-M队列中，55%的周期产生≥3个可移植胚胎，周期内中位分布跨度约为25个PRS百分位。在BRCA1/2相关周期中，PRS未引入不同的风险分层，但揭示了共享相同单基因背景的胚胎之间建模易感性的离散。胚胎PRS分布与父母谱一致：父母PRS≥80百分位的夫妇中，71%的胚胎被分类为高PRS，而当至少一位父母≤20百分位时，这一比例为7%。模拟分析表明，在PGT-M周期中，基于PRS的胚胎优先排序与基于形态学的胚胎优先排序相比，平均胚胎PRS百分位低12点，当纳入PGT-A时减弱至10点。这些差异仅反映统计替代结局，并不证明终身疾病发病率降低或其他临床获益。 大规模数据：不适用。 局限性、注意事项：这些发现源自高预后PGT-M周期，可能不适用于其他PGT环境。当前PRS模型性能适度，且在不同祖先间的可转移性可变。回顾性设计、有限的亚组规模和建模假设（如非整倍体和性别分布）进一步限制了解释。主要模拟结局——PRS百分位偏移——是一个产生假设的替代终点，而非临床结局；临床获益未评估或证明。这些发现不应被解释为支持PES的常规临床实施；过早使用可能增加父母焦虑、不公平的获取以及使用在胚胎水平仍未验证的预测对胚胎进行排序的压力。 发现的更广泛意义：本研究提供了一个实证框架，用于评估PES在PGT中的当前局限。观察到的PRS百分位偏移似乎集中在具有多个可移植胚胎和父母PRS升高的最佳预后周期中，而当胚胎数量有限或风险由高外显率单基因变异主导时，变化很小。这些发现是产生假设的，可能为未来的前瞻性研究和伦理讨论提供信息，同时强调临床效用和实施需要在适当治理的环境中进行进一步验证。 资金：本研究由CITIC集团重大科学计划（编号2023ZXKYB34100）、湖南省科学基金（资助号2023JJ30422）和湖南省卫生健康委员会卫生研究项目（资助号：W20243089）资助。 披露：作者声明无利益冲突。