新辅助雄激素剥夺治疗免疫应答的时间动态提示前列腺癌免疫检查点抑制剂治疗的窗口期

背景：需要新的疗法来预防标准治疗雄激素剥夺治疗（ADT）后出现的致死性去势抵抗性前列腺癌。遗憾的是，大多数前列腺癌属于"免疫冷"肿瘤，对检查点抑制剂（CPI）无应答。为评估ADT是否诱导能够使CPI治疗更有效的变化，我们检测了新辅助ADT（nADT）后的肿瘤免疫微环境（TiME）。方法：将43例接受nADT治疗患者的前列腺根治术标本分为三个持续时间组，相互比较并与匹配对照比较。进行RNA测序和定量多重免疫荧光（qmIF）染色，分析nADT后的转录组和TiME丰度及细胞空间关系差异。结果：免疫和炎症通路，特别是抗原呈递和适应性免疫应答通路增加，在接受了3–5个月nADT的肿瘤中最为显著。qmIF揭示了TiME中复杂的时间应答，nADT 3–5个月后细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和T辅助细胞大量涌入。然而，nADT 6个月后，M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞显著增加，而CTL减少。在空间上，nADT 3–5个月时CTL和T辅助细胞聚集在肿瘤细胞附近，但在接受≥6个月nADT的肿瘤中被M2-TAM所取代。结论：这些数据揭示了TiME中双相应答的诱导：nADT开始后3–5个月出现强烈的CTL活化，随后在接受延长nADT的肿瘤中出现髓系免疫抑制。这种ADT诱导的TiME重编程提示了一个关键的机会窗口，短持续时间ADT可能增强CPI疗效，将冷肿瘤转化为免疫应答性肿瘤。