暴露组全关联研究及阿尔茨海默病及相关痴呆发病的预测风险评分

Exposome-wide association study and predictive risk score for incident Alzheimer's disease and related dementias

作者信息Chenshuang Li, Chenxu Zhao, Yiqun Lan, Randall J Ellis, Shakson Isaac, Sai Zhang, Gary W Miller, Yi Sun, Shalini Jain, Hariom Yadav, Peng Gao, Chirag J Patel

PMID42811779

期刊Alzheimers Dement

发布时间2026-10

DOI10.1002/alz.71842

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实验完整度

中

基于UKB队列的ExWAS、XGBoost预测建模与ERS生存分析，以队列数据与机器学习验证为主，无独立机制实验。

主要模型

UK Biobank 499,992名参与者前瞻性队列派生集（三分之二，n=333,328）与复制集（三分之一，n=166,664） XGBoost暴露组预测模型暴露组风险评分（ERS）四分位分组

重点核对

暴露变量数量与领域：193种暴露，涵盖社会、物理、化学、生活方式、生态系统五个领域 Bonferroni校正阈值：p < 2.59 × 10−4（α = 0.05/193） Cox模型校正变量：基线年龄、性别、种族、APOE状态、总体健康和评估中心预测模型验证：派生集训练，复制集内部验证，AUC、NRI、IDI ERS计算与分层：基于Cox回归β系数加权，四分位分组Q1–Q4

摘要

引言：环境暴露对阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）有重要贡献，但系统评估多领域环境因素的综合暴露组全研究仍然有限，且缺乏精准医学应用价值。方法：我们在499,992名UK Biobank参与者中开展了暴露组全关联研究（ExWAS），检查了五个领域（社会、物理、化学、生活方式和生态系统）的193种暴露。采用Bonferroni校正的Cox比例风险模型识别与ADRD相关的暴露。我们使用XGBoost分类器构建预测模型，并进一步开发暴露组风险评分（ERS）用于风险分层。结果：在中位15.3年随访期间，8881名参与者（1.77%）发生ADRD，其中4000名为阿尔茨海默病。ExWAS在Bonferroni校正后识别出76种暴露。预测模型的曲线下面积（AUC）= 0.718，优于仅使用人口学+载脂蛋白E（APOE）状态（AUC = 0.678）。ERS对ADRD风险进行分层（最高与最低四分位风险比[HR] = 2.97，95%置信区间[CI]：2.59–3.41）。讨论：ERS有潜力为ADRD的临床相关预防策略做出贡献。

研究人群构建与随访

建立无基线ADRD的前瞻性队列，用于暴露与ADRD关联分析。

从UKB 502,414名参与者中排除基线ADRD或无随访记录者，纳入499,992人；随机分为派生集（三分之二）和复制集（三分之一），随访至2024年7月。

暴露组变量选取与处理

构建涵盖多领域的暴露组变量集，用于ExWAS分析。

从UKB非遗传暴露变量中排除缺失>20%者，保留12个缺失20%–30%的关键生活方式和饮食变量，最终纳入193个基线或衍生变量，归为社会、物理、化学、生活方式、生态系统五类。

ExWAS关联分析

系统识别与ADRD和AD发病相关的暴露。

对每个基线暴露运行Cox比例风险模型，校正基线年龄、性别、种族、APOE状态、总体健康和评估中心，采用Bonferroni校正定义显著关联。

暴露组预测模型构建

基于ExWAS识别暴露构建ADRD和AD预测模型并验证。

以ExWAS显著暴露为候选特征，Spearman秩相关处理多重共线性；派生集训练，复制集验证；采用XGBoost算法，GridSearchCV优化超参数，嵌套交叉验证，LASSO特征选择，ROC AUC评估。

特征重要性与交互分析

解释模型预测因素并识别暴露间协同效应。

采用SHAP分析解释最优模型中预测特征的贡献；对前10个特征进行SHAP交互分析，采样500个观测计算成对SHAP交互值，用SHAP依赖图可视化最强交互。

暴露组风险评分构建与生存分析

构建ERS用于人群风险分层并评估其与ADRD发病的关联。

以最终XGBoost模型保留的重要暴露为特征，按Cox回归β系数加权求和计算ERS；按ERS四分位分组，构建Kaplan–Meier生存曲线，Cox模型评估ERS四分位与ADRD发病关联。

亚组分析

评估暴露关联和ERS在不同人口学与遗传亚组中的异质性。

按基线年龄（<65和≥65岁）、性别（女性和男性）、遗传风险（低、中、高，基于APOE基因型）和种族（White British和其他）进行亚组分析。

环节	核对要点
研究人群与分组	纳入排除标准、派生集与复制集划分比例（2:1）、随访起止时间与中位随访时长阅读提示：Methods 2.1 Study population；Figure S1
暴露组变量处理	193个暴露变量的领域分类、缺失数据插补策略（<5%简单插补，≥5% missRanger，k=3）、连续变量标准化阅读提示：Methods 2.3 Exposome variables；Table S2；Figure S2
ExWAS关联分析	Cox模型校正变量（年龄、性别、种族、APOE、总体健康、评估中心）、Bonferroni阈值p < 2.59 × 10−4、比例风险假设检验与时间交互项阅读提示：Methods 2.4.1；Tables S7, S8, S9
预测模型构建与验证	XGBoost超参数搜索范围、嵌套交叉验证折数、LASSO特征选择、下采样策略、AUC与NRI/IDI计算方式阅读提示：Methods 2.4.2；Table S12；Figure 4
ERS构建与生存分析	ERS加权系数来源（Cox回归β系数）、四分位分组、Kaplan–Meier曲线与Cox模型校正变量、HR参照组阅读提示：Methods 2.4.3；Figure 6；Figure S5
亚组分析	年龄、性别、APOE遗传风险、种族的亚组划分标准与各亚组样本量阅读提示：Methods 2.4.4；Tables S6, S10, S11；Figure 3

环节

核对要点

研究人群与分组

纳入排除标准、派生集与复制集划分比例（2:1）、随访起止时间与中位随访时长

阅读提示：Methods 2.1 Study population；Figure S1

暴露组变量处理

193个暴露变量的领域分类、缺失数据插补策略（<5%简单插补，≥5% missRanger，k=3）、连续变量标准化

阅读提示：Methods 2.3 Exposome variables；Table S2；Figure S2

ExWAS关联分析

Cox模型校正变量（年龄、性别、种族、APOE、总体健康、评估中心）、Bonferroni阈值p < 2.59 × 10−4、比例风险假设检验与时间交互项

阅读提示：Methods 2.4.1；Tables S7, S8, S9

预测模型构建与验证

XGBoost超参数搜索范围、嵌套交叉验证折数、LASSO特征选择、下采样策略、AUC与NRI/IDI计算方式

阅读提示：Methods 2.4.2；Table S12；Figure 4

ERS构建与生存分析

ERS加权系数来源（Cox回归β系数）、四分位分组、Kaplan–Meier曲线与Cox模型校正变量、HR参照组

阅读提示：Methods 2.4.3；Figure 6；Figure S5

亚组分析

年龄、性别、APOE遗传风险、种族的亚组划分标准与各亚组样本量

阅读提示：Methods 2.4.4；Tables S6, S10, S11；Figure 3

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