致病性肠道脂聚糖驱动狼疮性肾炎的系统性血栓炎症

目的：肠道微生物组在调节全身免疫中起关键作用，并已被牵涉于多种慢性炎症性疾病。Ruminococcus gnavus (RG) 是一种优势肠道共生菌，其肠道扩增与狼疮性肾炎 (LN) 的疾病发作相关，但潜在机制尚不清楚。方法：在一个经活检证实的 LN 患者试点队列中，按肠道微生物群落进行亚组划分，通过全血 RNA 测序文库、代表性宿主蛋白血清水平以及针对致病性 RG 菌株产生的新型脂聚糖 (LG) 的免疫球蛋白 (Ig)G 抗体水平来表征免疫状态。一个 LN 验证队列被评估血液转录组谱和抗 LG 抗体水平。在小鼠模型中，在 RG 肠道定植后或腹腔注射 LG 制剂后检验机制假设，结果通过转录组分析、血小板功能读出和组织组织学确定。结果：在 LN 患者试点队列中，RG 肠道扩增与高水平血小板、中性粒细胞和单核细胞活化相关。在高血清 IgG 抗体针对新型 RG 特异性 LG（体内免疫暴露的标志）的患者中，血清血小板因子 4 水平和中性粒细胞胞外诱捕网 (NETs) 释放显著更高。一个 LN 验证队列证实了这些相关性，并表明抗 LG 抗体可作为该 LN 相关内型中血栓炎症谱的替代标志物。在小鼠中，产 LG 的 RG 菌株肠道定植或单次 LG 注射引起巨核细胞增多和血小板活化；产 LG 菌株的 RG 定植诱导伴有 NETosis 的肾小管间质损伤。体内对 LG 毒素的反应依赖于 Toll 样受体 2。结论：RG 致病共生菌的肠道扩增可能通过 LG 毒素促进自身免疫发病机制，并在这一先前未被认识的 LN 内型中通过血栓炎症机制导致 LN 发作。