哮喘患者鼻上皮细胞中受损的CC16介导的鼻病毒宿主反应

背景：鼻病毒（RV）感染增加哮喘发生风险，是疾病急性加重的主要诱因。哮喘患者CC16水平降低，且与炎症和急性加重频率呈负相关。目的：我们试图确定在哮喘背景下，CC16对气道上皮鼻细胞中RV A种1B型（RV-A1B）感染的影响。方法：将来自哮喘参与者和非哮喘参与者的人气道上皮鼻细胞（HNEC）在气液界面培养中感染RV-A1B，并给予或不给予重组CC16（rCC16）。通过定量RT-PCR定量病毒RNA及先前鉴定与CC16水平相关的宿主因子（包括溶菌酶、SPLUNC1、乳转铁蛋白和表面活性蛋白D）的表达。用CC16充足和缺陷的动物模型及小鼠气管上皮细胞（MTEC）感染RV-A1B，并给予或不给予rCC16，以验证发现。结果：与来自非哮喘参与者（n=7）的HNEC相比，来自哮喘参与者（n=7）的HNEC在基线条件下CC16及相关宿主防御因子的基因表达较低。RV感染增加了非哮喘参与者HNEC中的宿主因子，而哮喘参与者的HNEC未能响应RV上调宿主因子。rCC16诱导了非哮喘参与者和哮喘参与者HNEC中宿主防御因子的表达并降低了病毒负荷，这部分依赖于整合素α2α1（VLA-2）相互作用。CC16缺陷（CC16−/−）小鼠与野生型小鼠相比，RV感染更严重，炎症更重，肺中宿主防御因子基因表达更低。从CC16−/−小鼠MTEC顶端冲洗液中验证了分泌蛋白水平，与WT MTEC相比显著降低。在RV感染期间通过递送rCC16对CC16−/−小鼠进行的挽救研究导致炎症细胞募集和感染减少。结论：结果提示CC16通过介导宿主防御因子的上调减少上皮细胞中的RV感染，且该机制在CC16水平低的哮喘患者中可能存在缺陷。