整合多组学衰老时钟和遗传数据预测阿尔茨海默病及相关痴呆

Integrative prediction of Alzheimer's disease and related dementias using multi-omics aging clocks and genetic data

作者信息Shayan Mostafaei, Karolina Gustavsson, Hampus Hagelin, Jonathan K L Mak, Trung Nghia Vu, Ida K Karlsson, Sara Hägg

PMID42805938

期刊Alzheimers Dement

发布时间2026-10

DOI10.1002/alz.71869

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实验完整度

高

UKB队列+多组学衰老时钟建模，TwinGene外部验证，含功能分层与竞争风险验证

主要模型

UK Biobank队列（N=16,215，无ADRD基线） TwinGene队列（N=3,772；331例ADRD） ProtAge蛋白质组衰老时钟 MetaboAge代谢组衰老时钟

重点核对

UKB与TwinGene中ADRD PRS均使用Jansen phase-1效应量加权，UKB含80个SNP，TwinGene可用SNP为73个 ProtAge和MetaboAge时钟在训练集内通过五折交叉验证构建，并在留出测试集评估完全整合模型（Model 5）在UKB留出测试集AUC=0.90、AUPRC=0.24；TwinGene外部验证AUC=0.757、AUPRC=0.223 Fine–Gray竞争风险模型以死亡为竞争事件，高风险组（最高25%）vs低风险组sHR=16.73（95%CI：6.49–43.11）敏感性分析涵盖性别、发病年龄、APOE分层、PRS含/不含APOE、是否含生活方式、随访时间、缺失数据处理及100次重复分层70/30划分

摘要

引言：我们测试了将阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）多基因风险评分（PRS）与生物学衰老标志物结合是否能改善ADRD风险预测。方法：在16,215名基线无ADRD的UK Biobank（UKB）参与者中（中位随访：10.08年），识别出397例新发诊断。生物学衰老指标包括临床、端粒、蛋白质组和代谢组衰老标志物。在TwinGene（N=3772；331例病例）中进行外部验证/重复。结果：完全整合模型在UKB留出测试集中达到曲线下面积（AUC）=0.90和精确率-召回率曲线下面积（AUPRC）=0.24。PRS是最强预测因子（亚分布风险比[sHR]=2.24，95%CI：2.02–2.48），其次是ProtAge（sHR=2.01，95%CI：1.13–3.58）。最高预测风险四分位数显示更高的ADRD发病率（sHR=16.73，95%CI：6.49–43.11）。TwinGene显示中等可迁移性（AUC=0.757；AUPRC=0.223）并保持风险分层（sHR=4.02，95%CI：3.25–5.02）。讨论：整合PRS和生物学衰老指标改善了ADRD风险分层。

研究人群与结局定义

建立无ADRD基线队列并定义新发ADRD结局，以进行后续预测建模。

从UKB约500,000参与者中筛选具有完整遗传、蛋白质组、代谢组和临床生物标志物数据的个体，排除基线前神经系统疾病、非欧洲 ancestry、亲缘关系和缺失数据者；ADRD结局基于ICD-10编码从住院和死亡登记记录中确定。

ADRD PRS构建

量化ADRD遗传风险，作为预测模型的遗传组分。

基于Bellenguez et al. (2022)报道的83个全基因组显著先导SNP，限制为80个LD独立SNP（含APOE位点），使用Jansen phase-1效应量加权；采用深度数据驱动机器学习（DDML）贝叶斯变分自编码器在UKB 276,566名无亲缘关系欧洲 ancestry个体中训练。

生物学衰老指标计算

获取临床和端粒相关的生物学衰老测量，作为预测模型的衰老组分。

在325,870名具有18种生物标志物完整数据的UKB参与者中，使用KDM、PhenoAge和HD计算生物学年龄；按Rockwood缺陷累积模型计算FI；使用UKB相对白细胞端粒长度（调整技术参数）。

MetaboAge代谢组衰老时钟构建

构建基于代谢组的生物学衰老时钟，预测实际年龄以用于ADRD预测。

使用UKB Nightingale NMR代谢组学数据（Phase 2），筛选184个NMR代谢特征，经Box–Cox变换和KNN插补（k=9），以Mahalanobis距离检测异常值；采用堆叠集成模型（XGBoost、LightGBM、CatBoost为基学习器，Elastic-Net alpha=0.5为元学习器）预测实际年龄，分性别建模；在ADRD分析队列训练集内五折交叉验证训练。

ProtAge蛋白质组衰老时钟构建

构建基于蛋白质组的生物学衰老时钟，预测实际年龄以用于ADRD预测。

使用50,482名UKB参与者的Olink平台NPX数据（2937种蛋白质检测），经KNN插补（k=9）和Isolation Forest异常值排除；采用与MetaboAge相同的堆叠集成模型预测实际年龄，分性别建模；在ADRD分析队列训练集内五折交叉验证训练。

多变量预测模型构建与评估

评估逐步添加遗传、临床衰老、蛋白质组和代谢组预测因子对ADRD区分度的增量价值。

将ADRD分析队列按ADRD状态、性别和基线年龄分箱（5年）分层随机分为70%训练集和30%留出测试集；在训练集内五折交叉验证训练XGBoost分类器；逐步添加预测因子构建Base至Model 5，在留出测试集评估AUC、AUPRC和校准。

竞争风险生存分析与风险分层

在考虑死亡竞争风险下估计绝对ADRD风险和风险分层。

使用最终整合预测因子集（Model 5）拟合Fine–Gray竞争风险回归，以死亡为竞争事件，估计5年和9年绝对ADRD风险；按预测风险分为高风险（最高25%）和低风险（最低75%）组，计算sHR和累积发病率曲线。

TwinGene外部验证

评估整合ADRD预测框架在独立队列中的外部可迁移性和方法学重复性。

在TwinGene瑞典双生子队列中，将预测因子尽可能与UKB Model 5结构协调一致，使用相同SNP panel和Jansen phase-1权重（73个SNP可用），临床衰老指标采用协调的PhenoAge、FI和TL；使用队列训练的Olink ProtAge复制和UKB可移植重校准MetaboAge变量；评估ROC-AUC、AUPRC和竞争风险风险分层。

实验环节	名称	品牌	货号
遗传分型	UK Biobank Axiom芯片	Affymetrix/Applied Biosystems	--
UK BiLEVE Axiom芯片	Affymetrix/Applied Biosystems	--
代谢组学	Nightingale NMR代谢组学平台	Nightingale Health Ltd.	--
蛋白质组学	Olink平台	--	--

实验环节

名称

品牌

货号

遗传分型

UK Biobank Axiom芯片

Affymetrix/Applied Biosystems

UK BiLEVE Axiom芯片

Affymetrix/Applied Biosystems

代谢组学

Nightingale NMR代谢组学平台

Nightingale Health Ltd.

蛋白质组学

Olink平台

环节	核对要点
研究人群与ADRD结局判定	UKB分析样本量N=16,215、中位随访10.08年、397例新发ADRD；ADRD基于ICD-10编码从住院和死亡登记确定；排除基线前神经系统疾病、非欧洲 ancestry、亲缘关系和缺失数据者。阅读提示：Methods 2.1 Study design and population；Methods 2.7 ADRD；Table 1
ADRD PRS构建	PRS SNP panel为80个LD独立SNP（含APOE位点）；使用Jansen phase-1效应量加权；DDML贝叶斯变分自编码器架构（三层编码器512→256→128，对称解码器，50维潜在空间）；训练100 epochs，Adam优化器（学习率=0.001，batch size=256）；训练集为276,566名无亲缘关系欧洲 ancestry UKB个体。阅读提示：Methods 2.2 Genetic data；Methods 2.3 PRS
ProtAge和MetaboAge衰老时钟构建	MetaboAge使用184个NMR代谢特征（UKB Nightingale Phase 2，QC后228,513人）；ProtAge使用2,937种Olink蛋白检测（50,482人）；两者均经KNN插补（k=9），MetaboAge用Mahalanobis距离、ProtAge用Isolation Forest检测异常值；堆叠集成模型（XGBoost、LightGBM、CatBoost + Elastic-Net alpha=0.5），分性别训练，训练集内五折交叉验证。阅读提示：Methods 2.5 Metabolomic aging clock；Methods 2.6 Proteomic aging clock
多变量预测模型与评估	70/30分层训练-测试划分（按ADRD状态、性别、基线年龄5年分箱）；训练集N=11,351（275例ADRD），测试集N=4,864（122例ADRD）；逐步模型Base至Model 5的预测因子组成；XGBoost分类器在训练集内五折交叉验证；模型调整基线年龄、性别、BMI、饮酒频率、吸烟状态、教育水平和前10个遗传主成分。阅读提示：Methods 2.9 Predictive models；Methods 2.11 Statistical analysis；Table 2
竞争风险分析与风险分层	Fine–Gray竞争风险回归以死亡为竞争事件；预测5年和9年绝对ADRD风险；风险分层为最高25% vs 最低75%；时间尺度为自基线评估天数；sHR=16.73（95%CI：6.49–43.11）为高风险组vs低风险组。阅读提示：Methods 2.10 Survival analysis and composite risk stratification；Figure 5
TwinGene外部验证	TwinGene完整病例N=3,772，331例新发ADRD，841例竞争死亡事件；PRS可用73个SNP；临床衰老协调为PhenoAge、FI、TL；ProtAge为队列训练Olink复制，MetaboAge为UKB可移植重校准变量；50次重复分层70/30划分评估ROC-AUC和AUPRC；五折out-of-fold分析。阅读提示：Methods 2.10.1 External validation and replication in TwinGene；Results 3.7 External validation in TwinGene；Table S10–S12

环节

核对要点

研究人群与ADRD结局判定

UKB分析样本量N=16,215、中位随访10.08年、397例新发ADRD；ADRD基于ICD-10编码从住院和死亡登记确定；排除基线前神经系统疾病、非欧洲 ancestry、亲缘关系和缺失数据者。

阅读提示：Methods 2.1 Study design and population；Methods 2.7 ADRD；Table 1

ADRD PRS构建

PRS SNP panel为80个LD独立SNP（含APOE位点）；使用Jansen phase-1效应量加权；DDML贝叶斯变分自编码器架构（三层编码器512→256→128，对称解码器，50维潜在空间）；训练100 epochs，Adam优化器（学习率=0.001，batch size=256）；训练集为276,566名无亲缘关系欧洲 ancestry UKB个体。

阅读提示：Methods 2.2 Genetic data；Methods 2.3 PRS

ProtAge和MetaboAge衰老时钟构建

MetaboAge使用184个NMR代谢特征（UKB Nightingale Phase 2，QC后228,513人）；ProtAge使用2,937种Olink蛋白检测（50,482人）；两者均经KNN插补（k=9），MetaboAge用Mahalanobis距离、ProtAge用Isolation Forest检测异常值；堆叠集成模型（XGBoost、LightGBM、CatBoost + Elastic-Net alpha=0.5），分性别训练，训练集内五折交叉验证。

阅读提示：Methods 2.5 Metabolomic aging clock；Methods 2.6 Proteomic aging clock

多变量预测模型与评估

70/30分层训练-测试划分（按ADRD状态、性别、基线年龄5年分箱）；训练集N=11,351（275例ADRD），测试集N=4,864（122例ADRD）；逐步模型Base至Model 5的预测因子组成；XGBoost分类器在训练集内五折交叉验证；模型调整基线年龄、性别、BMI、饮酒频率、吸烟状态、教育水平和前10个遗传主成分。

阅读提示：Methods 2.9 Predictive models；Methods 2.11 Statistical analysis；Table 2

竞争风险分析与风险分层

Fine–Gray竞争风险回归以死亡为竞争事件；预测5年和9年绝对ADRD风险；风险分层为最高25% vs 最低75%；时间尺度为自基线评估天数；sHR=16.73（95%CI：6.49–43.11）为高风险组vs低风险组。

阅读提示：Methods 2.10 Survival analysis and composite risk stratification；Figure 5

TwinGene外部验证

TwinGene完整病例N=3,772，331例新发ADRD，841例竞争死亡事件；PRS可用73个SNP；临床衰老协调为PhenoAge、FI、TL；ProtAge为队列训练Olink复制，MetaboAge为UKB可移植重校准变量；50次重复分层70/30划分评估ROC-AUC和AUPRC；五折out-of-fold分析。

阅读提示：Methods 2.10.1 External validation and replication in TwinGene；Results 3.7 External validation in TwinGene；Table S10–S12

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