Association Between Menopausal Hormone Therapy and Alzheimer Disease Neuropathology
采用NACC与ADNI两个回顾性队列，含尸检神经病理、体液生物标志物及临床结局分析，但无功能或机制验证。
NACC女性参与者队列（含尸检神经病理数据） ADNI女性参与者队列 尸检脑组织神经病理评估 血浆与脑脊液生物标志物检测
MHT使用者定义：任何访视自我报告当前使用仅含雌激素激素治疗（estradiol、conjugated estrogens、esterified estrogens或estrogen），排除局部制剂及雌激素+孕激素联合治疗者 主要结局：NIA-AA AD神经病理变化评分（ABC评分，0–3级），由Aβ沉积、Braak分期和CERAD斑块评分组成 协变量：年龄（临床为当前年龄，尸检为死亡年龄）、教育水平、APOE ε4等位基因数、种族（白人 vs 非白人）、自我报告近期或活动性高血压 NACC神经病理分析样本量：MHT使用者258例，非使用者2701例 ADNI生物标志物分析样本量：血浆Aβ42/40 46例使用者 vs 692例非使用者；CSF Aβ1–42 59例使用者 vs 677例非使用者
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
建立回顾性纵向队列，明确仅含雌激素MHT使用者与非使用者的分组。
使用NACC 37个阿尔茨海默病研究中心2005年6月21日至2023年2月22日的数据；纳入50岁以上女性，至少有一个主要研究结局的临床和/或神经病理数据，且至少一次访视有MHT使用数据；MHT使用者定义为任何访视自我报告当前使用仅含雌激素激素治疗（estradiol、conjugated estrogens、esterified estrogens或estrogen），排除局部制剂及雌激素+孕激素联合治疗者；非使用者定义为任何访视均未报告MHT。
在独立队列中验证MHT使用与AD相关生物标志物及临床结局的关联。
使用ADNI1、ADNI2、ADNIGO和ADNI3数据库2003至2018年数据；纳入50岁以上女性，MHT使用者定义为任何访视自我报告当前使用仅含雌激素激素治疗；局部雌激素制剂在ADNI中明确排除于MHT和非MHT组外。
检验MHT使用与AD神经病理变化（主要结局）及其他神经病理变量的关联。
对NACC有脑尸检数据的亚组，以NIA-AA AD神经病理变化评分（ABC评分）为主要结局，该评分为Aβ沉积（A）、Braak神经原纤维变性（B）和CERAD神经炎性斑块评分（C）的复合评分，0–3级；同时评估额颞叶变性、脑淀粉样血管病、脑血管病和海马萎缩等探索性变量；采用序数或二项逻辑回归，并对主要结局进行逆概率加权以校正尸检选择偏倚。
在体内检验MHT使用与AD相关分子影像及体液生物标志物的关联。
在ADNI队列中检测血浆Aβ42/40、血浆pT217/Aβ42、CSF Aβ1–42、CSF PTAU、CSF PTAU/Aβ40、淀粉样蛋白PET、Tau PET和FDG PET；采用分层线性回归，协变量包括当前年龄、教育、APOE ε4等位基因数；连续变量以标准化β和R²变化报告。
检验MHT使用与临床痴呆诊断、认知及功能下降和记忆表现的关联。
在NACC和ADNI中评估临床痴呆诊断、CDR-G评分和RAVLT评分；采用逻辑回归或分层线性回归，协变量包括年龄、教育、APOE ε4等位基因数、种族和高血压；在ADNI中额外进行仅纳入非痴呆个体的post-hoc分析。
探讨APOE ε4等位基因数、MHT类型及MHT启动年龄对关联的潜在影响。
在NACC中进行post-hoc亚组分析：按APOE ε4携带者与非携带者分层；按雌激素类型（estradiol vs conjugated estrogen）分层；在60岁前首次报告MHT使用的亚组中检验ABC评分关联；比较雌激素-孕激素联合使用者与非使用者的临床结局。
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 数据分析与统计 | R 4.2.1版本 | The R Project for Statistical Computing | -- |
| R polr包 | -- | -- | |
| stats包中的R lm函数 | -- | -- |
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| NACC队列构建与MHT暴露分类 | MHT使用者定义：任何访视自我报告当前使用仅含雌激素激素治疗（estradiol、conjugated estrogens、esterified estrogens或estrogen）；排除局部制剂、雌激素+孕激素联合治疗者、男性、无协变量数据者；NACC数据收集时间2005年6月21日至2023年2月22日；纳入50岁以上女性且至少有一个主要研究结局数据。 阅读提示：Methods - Participants and Study Design、Participant Assessment and Inclusion Criteria及Figure 1 |
| ADNI队列构建与MHT暴露分类 | MHT使用者定义同NACC；ADNI数据收集时间2003至2018年，包含ADNI1、ADNI2、ADNIGO和ADNI3；局部雌激素制剂在ADNI中明确排除于MHT和非MHT组外；纳入50岁以上女性且至少有一个主要研究结局数据。 阅读提示：Methods - Participants and Study Design、Participant Assessment and Inclusion Criteria及Figure 1 |
| 尸检神经病理结局评估 | 主要结局为ABC评分（0–3级复合评分，含Aβ沉积、Braak分期、CERAD斑块评分）；NACC尸检神经病理亚组MHT使用者258例、非使用者2701例；协变量包括死亡年龄、教育、APOE ε4等位基因数、种族、高血压；采用序数逻辑回归，并进行逆概率加权校正尸检选择偏倚；次要/探索性结局FDR校正p<0.0045。 阅读提示：Methods - Neuropathologic Outcomes、Statistical Analysis及Table 2、Figure 2 |
| 分子影像与液体生物标志物评估 | ADNI中检测血浆Aβ42/40、CSF Aβ1–42等；血浆Aβ42/40分析MHT使用者46例、非使用者692例；CSF Aβ1–42分析MHT使用者59例、非使用者677例；协变量包括当前年龄、教育、APOE ε4等位基因数；分层线性回归，连续变量以标准化β和R²变化报告。 阅读提示：Methods - Statistical Analysis、Results - Molecular imaging and fluid biomarker outcomes及Table 2、Figure 2 |
| 临床结局评估 | NACC临床诊断分析MHT使用者1841例、非使用者17561例；ADNI临床诊断分析MHT使用者91例、非使用者1253例；NACC RAVLT分析MHT使用者77例、非使用者408例；ADNI RAVLT分析MHT使用者85例、非使用者985例；CDR-G分数越高表示痴呆证据越多；RAVLT分数越高表示记忆表现越好。 阅读提示：Methods - Statistical Analysis、Results - Clinical outcomes及Table 3、Figure 3 |
| 探索性亚组分析 | APOE ε4非携带者亚组N=11542、携带者亚组N=7860；60岁前启动MHT亚组n=61；雌激素+孕激素联合使用者亚组临床结局N=158；亚组分析未纳入多重比较校正。 阅读提示：Methods - Statistical Analysis、Results - Exploratory analysis within number of APOE ε4 alleles, type of MHT, and younger age subgroups及eTable 3、eTable 4、eTable 5 |
