为多发性硬化症多臂多阶段临床试验开发中期结局指标

背景与目标：多臂多阶段（MAMS）临床试验利用中期结局阶段分析来检验多种候选治疗，确定哪些应进入下一试验阶段。与当前分离的2期和3期临床试验相比，其减少的时间、成本和受试者数量可加速神经退行性疾病（如进展型多发性硬化症[PMS]）治疗的开发。MAMS试验中期结局必须反映最终阶段结局，并能在中期阶段以高把握度检测治疗效果。患者报告结局（PROM）具有成本效益且高度可及，使其成为有前景的MAMS试验中期结局指标。我们确定MS生活质量54生理健康综合评分、MS影响量表29版第2版生理健康子评分（MSIS-29v2 PH）、MS步行量表12版第2版（MSWS-12v2）或其复合评分是否可作为MAMS PMS试验的中期结局指标。方法：通过对3项PMS试验的11,052次纵向访视进行汇总分析，我们通过Cox比例风险模型评估了早期时间点PROM变化与至36个月时Expanded Disability Status Scale（EDSS）中6个月确认残疾进展（CDP）的关系。为尽量减少PROM天花板效应，我们生成了MSIS-29v2 PH和MSWS-12v2复合评分，优先考虑最大变化。我们计算了当这些PROM用作中期指标时所需的样本量。结果：我们分析了2,046名可用参与者中的1,927名（平均年龄54[SD 7.2]岁，66%女性）。EDSS 6个月CDP风险与MSIS-29v2 PH（风险比[HR] 1.20 [1.08–1.33]）、MSWS-12v2（HR 1.26 [1.13–1.40]）和复合评分（HR 1.29 [1.16–1.44]；所有p < 0.0001）每1个标准差12个月评分增加显著相关。在模拟中，使用复合评分，n = 125/组可检测12个月平均变化50%的治疗效果，把握度≥90%，200/组把握度≥95%。讨论：MSIS-29v2 PH、MSWS-12v2和复合评分的变化与至36个月时≥6个月EDSS CDP相关。复合评分具有足够的统计把握度在12个月时检测治疗效果。这些PROM很适合在PMS的MAMS试验中中期分析发挥作用。