慢性心力衰竭中心-肺交互作用的神经机制

背景：心脏交感传入反射（CSAR）和肺脊髓传入反射（PSAR）放大交感神经活动，可能参与慢性心力衰竭（CHF）的发生。我们假设心肌损伤触发由心脏神经介导的细胞因子摄取级联反应，该反应在胸段背根神经节（DRGs）中传播神经炎症，从而在心肌梗死（MI）后通过抑制电压门控钾（Kv）通道驱动心肺传入神经的相互敏化。方法：通过冠状动脉结扎在大鼠中诱导MI。采用分子谱分析、免疫荧光、组织透明化和功能测定评估神经炎症和反射反应。结果：MI后，胸段DRGs显示巨噬细胞浸润、胶质细胞激活、细胞因子上调以及Kv通道表达降低。Bulk RNA-seq鉴定出巨噬细胞激活相关基因的富集，体外研究证实促炎细胞因子和活化的巨噬细胞抑制Kv通道并增加DRG神经元兴奋性。心外膜注射生物素化TNF-α证明心脏传入神经介导的细胞因子转运至DRGs，通过细胞因子受体依赖机制诱导巨噬细胞浸润。抗炎干预包括口服米诺环素、全身性巨噬细胞清除和局部硬膜外递送热响应性水凝胶形成地塞米松前药（ProGel-Dex）显著减少DRG神经炎症，恢复Kv通道水平，并减弱过度增强的CSAR和PSAR反应。米诺环素和ProGel-Dex还改善了MI后大鼠的心脏腔室扩张。结论：这些发现确定了一个涉及细胞因子摄取、胶质细胞激活和巨噬细胞激活的神经炎症级联反应，是MI后心肺传入神经敏化的一个促成因素。靶向DRG炎症，特别是使用ProGel-Dex持续递送地塞米松，为精准医学抑制病理性交感激活和改善CHF心脏结局提供了前景。