基因型驱动的肿瘤生态系统驱动黑色素瘤的免疫逃逸和免疫治疗抵抗

背景：癌细胞中的遗传和转录改变塑造了它们与免疫和基质区室的相互作用，从而影响肿瘤进展、免疫逃逸和对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应。然而，这些相互作用在黑色素瘤中如何在空间上组织以及它们与临床结果的关系仍不完全清楚。方法：我们对来自患者的黑色素瘤组织进行了空间多组学分析，将具有Neurofibromin 1（NF1）抑癌基因功能丧失突变的组织与NF1完整的组织进行比较，并将这些结果与在患者来源的黑色素瘤模型和免疫治疗抵抗的同基因小鼠模型中观察到的功能研究及随后的基因表达变化相结合。结果：对患者黑色素瘤组织的空间多组学分析识别出12个由具有独特分子特征的不同细胞群组成的meta-niches。尽管所有肿瘤都包含这些meta-niches，但富含免疫抑制性癌症相关成纤维细胞（CAFs）和巨噬细胞的meta-niches在NF1缺失的肿瘤中显著更常见。相反，富含细胞毒性CD8+ T细胞的niches显著减少。在人类和小鼠黑色素瘤中，NF1缺失与抗原呈递程序受损和CD8+ T细胞浸润减少相关。在机制上，EGFR信号传导成为NF1缺陷黑色素瘤生态系统的一个突出特征，并与抗原呈递基因表达减少和T细胞排斥相关。在对抗ICIs的同基因Nf1敲低模型中，EGFR抑制恢复了抗原呈递程序的表达并增强了抗肿瘤免疫反应。结论：这些发现定义了富集于NF1突变黑色素瘤中的空间组织化、功能独特的meta-niches，这可能有助于其侵袭性疾病特征和不良的ICI反应。我们的研究将一个未被充分研究的黑色素瘤驱动因素与特定的免疫逃逸机制联系起来，并确定EGFR抑制是改善对免疫治疗抵抗的NF1突变黑色素瘤患者预后的候选策略。