CoREST复合物抑制剂corin在ATRT异种移植模型中降低肿瘤生长、增加细胞分化并延长寿命

背景。非典型畸胎样/横纹肌样瘤（ATRT）是婴儿中最常见的恶性脑肿瘤。ATRT与SMARCB1的失活/缺失相关，SMARCB1是SWI/SNF染色质重塑复合物的成员。SMARCB1缺失通过与CoREST抑制复合物相关的特定基因座上的SWI/SNF活性受损而促进致瘤性，CoREST复合物调控关键基因启动子和增强子的转录。因此，我们探索了CoREST抑制复合物在ATRT中的作用。方法。我们评估了双功能LSD1/HDAC1/2小分子CoREST抑制剂corin对ATRT肿瘤细胞生长、凋亡、分化、基因表达和染色质可及性的影响。结果。Corin抑制ATRT细胞生长，无论其表观遗传亚组如何。Corin引起肿瘤细胞凋亡和分化增加。ATAC-seq显示corin处理的ATRT细胞中染色质可及性增加，在与神经元分化和突触功能相关的基因处观察到变化。RNA-seq证实corin处理的ATRT细胞中神经元分化基因表达增加。RCOR2敲低重现了corin的效果，并使细胞对药物脱敏，证实了corin对CoREST复合物的特异性。Corin抑制原位ATRT肿瘤生长，导致ATRT小鼠模型寿命显著延长。Corin在ATRT原位异种移植中引起组蛋白乙酰化（H3K9ac）和甲基化（H3K4Me1）增加，与靶向药效学一致。结论。CoREST抑制剂corin在ATRT中抑制肿瘤生长、诱导分化并促进凋亡，导致携带ATRT原位异种移植瘤的小鼠生存率显著提高。我们的结果提示CoREST复合物抑制剂在ATRT患者中的潜在应用。