肺移植后限制性移植物综合征中的异常和异位细胞群体

背景：限制性移植物综合征（RAS）是肺移植后死亡的主要原因，由肺移植物进行性纤维化导致，目前尚无治疗选择。对RAS中驱动纤维化的细胞和分子机制的认识仍然有限。目的：通过单核转录组学分析表征人RAS肺中的细胞和分子变化。方法：对15例接受再次肺移植的RAS患者和9例健康对照肺的外周肺组织进行单核RNA测序（snRNA-seq）。使用组织学技术验证并扩展发现，包括免疫荧光、RNA原位杂交、Elastica van Gieson免疫组织化学、定量组织学分析和微计算机断层扫描（CT）。测量和主要结果：RAS肺的snRNA-seq分析揭示了先前未描述的异常基底样细胞、异位COL15A1+支气管周围血管内皮细胞（pVEC）和CTHRC1+纤维化成纤维细胞。组织学染色显示了独特的分布模式：异常基底样细胞主要位于纤维化边缘，与并置的CTHRC1+纤维化成纤维细胞和异位COL15A1+ pVEC共同形成肺泡纤维弹力增生症（AFE）的纤维化微环境。PRX+肺泡微血管在AFE区域部分丢失。微CT扫描揭示了由COL15A1+ pVEC促进的从肺循环向体循环灌注的转变。最后，我们的数据揭示了RAS中潜在的治疗靶点，包括整合素αvβ6，转化生长因子-β的激活剂。结论：考虑到RAS和特发性肺纤维化的多方面差异，我们揭示了一个令人惊讶的普遍原则，即纤维化微环境的跨疾病组成由位于纤维化边缘的异常基底样细胞、异位COL15A1+ pVEC和CTHRC1+纤维化成纤维细胞构成。这表明潜在治疗方法在进展性纤维化肺疾病之间具有灵活的、但以细胞发病机制为指导的可转移性。