溶酶体基因罕见变异负荷提示唾液酸化与神经节苷脂代谢参与帕金森病

背景：溶酶体功能障碍是帕金森病（PD）发病机制的核心，其中GBA1是最强的已确立遗传风险因素。众多参与溶酶体鞘脂、糖鞘脂和神经酰胺代谢的其他基因也被认为与PD相关，凸显了对这些通路进行遗传分析的必要性。目的：评估溶酶体基因罕见变异对PD风险的贡献。方法：我们分析了8267例PD个体和68208例对照中36个溶酶体基因的罕见变异（次要等位基因频率≤0.01），包括793例早发性PD（≤50岁）病例。在McGill大学的四个队列（3456例病例和2664例对照）中进行靶向测序，并与来自英国（UK）Biobank（2848例病例，62451例对照）和Accelerating Medicines Partnership-PD队列（1963例病例，3093例对照）的全基因组测序数据合并。使用Sequence Kernel Association Test-Optimal across variant classes（罕见变异、非同义、功能丧失和预测有害变异，combined annotation-dependent depletion score >20）检验关联，随后进行跨队列荟萃分析。对位于蛋白质结构域内的变异进行结构域水平分析。应用错误发现率（FDR）校正。结果：荟萃分析发现ST3GAL3罕见变异与帕金森病显著相关（Pfdr=0.04）。基于结构域的分析显示HEXA的β-乙酰氨基己糖苷酶样结构域内非同义变异富集（P=8.0×10−4），但该信号未通过校正（Pfdr=0.154）。在早发性PD中，基于结构域的分析发现NAGLU（Pfdr=7.3×10−6）和ST3GAL5（Pfdr=0.03）存在显著关联。结论：多个溶酶体通路中的罕见变异，特别是与唾液酸化、神经节苷脂代谢、神经酰胺生物学和溶酶体蛋白水解相关的变异，可能超出GBA1范围促进PD易感性，突出了未来复制和研究的通路。