IgG糖基化依赖性CLEC7A信号驱动狼疮性肾炎中的足细胞功能障碍

背景：狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）的严重并发症，可导致终末期肾病和死亡率增加。LN患者的免疫球蛋白G（IgG）表现出异常糖基化，导致足细胞损伤。CLEC7A（C型凝集素结构域家族7成员A）是一种跨膜凝集素受体，可识别IgG上的岩藻糖。本研究探讨凝集素-聚糖相互作用在LN相关足细胞功能障碍中的作用。方法：将活动性狼疮性肾炎患者和健康对照者分离的IgG暴露于分化的 human podocytes，使用qPCR、western blotting、免疫荧光、phalloidin染色、钙流和伤口愈合实验评估基因和蛋白反应。检查人肾活检和MRL/lpr小鼠肾脏，以验证CLEC7A–SYK通路激活以及LN-IgG的聚糖依赖性效应。结果：暴露于CLEC7A配体curdlan或LN患者IgG（而非健康个体或无LN的SLE患者IgG）的人足细胞表现出CLEC7A表达增加、运动性受损、细胞骨架破坏和nephrin表达降低。LN-IgG去糖基化阻断CLEC7A结合并保留足细胞功能。机制上，curdlan和LN IgG增加钙流并激活脾酪氨酸激酶（SYK）。患有肾炎的MRL/lpr小鼠足细胞中CLEC7A和SYK表达高于对照组。在转化水平，我们发现活动性LN患者肾活检中的足细胞与健康对照相比，SYK和CLEC7A表达增加。药理学SYK抑制或CLEC7A沉默有效预防足细胞损伤。结论：我们揭示了参与LN发病机制的新型IgG凝集素-聚糖-CLEC7A-SYK轴，可作为LN患者的治疗靶点。